Brauchen adipöse Patienten höhere Dosierungen der Psychopharmaka als normalgewichtige?

Die Frage stellt sich ja. Viele denken folgendermaßen:

Psychopharmaka sind immer lipophil (fettlöslich), damit sie im Gehirn ankommen und wirken können. Also verteilen sie sich auch im Körperfett. Ein sehr übergewichtiger Patient mit 100 Kg Körperfett braucht daher eine höhere Dosis eines Psychopharmakons als ein sehr schlanker Patient mit nur 10 Kg Körperfett.“

Klingt plausibel. Aber stimmt es auch?

Die Wahrheit über das Verteilungsvolumen und warum es uns hier nicht interessiert

Das pharmakologische Konstrukt des Verteilungsvolumens ist wirklich ein komisches Biest. Wenn man sich vornimmt, jemanden durch die Facharztprüfung fallen zu lassen, müsste man eigentlich nur mal nach dem Verteilungsvolumen fragen, dann würden wohl die meisten Kandidaten gleich freiwillig den Prüfungsraum verlassen. Übrigens auf Nachfragen auch die meisten Prüfer…

Die Wikipedia erklärt das Verteilungsvolumen hier. Auf YouTube findet man kein deutschsprachiges Erklärungsvideo, unten den englischsprachigen gefällt mir dieses hier ganz gut. Tatsächlich verteilen sich lipophile Medikamente auch im Körperfett.

Man kennt das vom Cannabis. Tage und teilweise Wochen nach dem glaubhaft letzten THC-Konsum fallen im Drogenscreening wieder Cannabinoide auf, und die Erklärung kann wirklich sein, dass alte, ranzige Cannabinoide vom Trip vor einem Monat, die sich im Körperfett gelöst hatten, aus welchem Grund auch immer zurück ins Blut gewechselt haben.

Ich möchte die Frage, was mit einem lipophilen Wirkstoff nach Einnahme passiert, mal sehr vereinfacht am Beispiel des THCs erklären:

Bolle baut sich regelmäßig drei Joints pro Tag. Wir verfolgen den Weg des THC´s vom Coffee-Shop bis zum Wirkspiegel im Gehirn…

  • Unser hypothetischer Kiffer Bolle kauft sich zunächst mal in einem Coffee-Shop in Amsterdam Haschisch. Der Preis für Haschisch liegt je nach Sorte und Reinheit um die 10 € pro Gramm Haschisch (Quelle hier). Im Laden erhält er zwei Tütchen mit je 0,5 g Haschisch. Er nimmt den Inhalt eines 0,5 g Tütchens und teilt es noch einmal in zwei Hälften zu je 0,25 g Haschisch.
  • Mit diesen 0,25 g Haschisch baut sich Bolle einen Joint.
  • Haschisch hat einen THC-Gehalt von um die 10 %. Das bedeutet, dass 0,25 g Haschisch etwa 0,025 g THC enthalten. 0,025 g sind 25 mg.
  • In Bolle Joint sind nun also 25 mg THC. Er zündet ihn an, um ihn zu rauchen. In den Rauch gehen so etwa 50 % des THC´s über. Macht etwa 12 mg THC im Rauch.
  • Bolle inhaliert mit mehreren tiefen Zügen den Rauch. Bei Inhalation gehen etwa 20 % des THCs ins Blut über. Macht also etwa 3 mg THC im Blut. Nun ist THC dermaßen lipophil, dass es sich praktisch nicht in Wasser löst, also auch nicht in der wässrigen Fraktion des Blutplasmas. Im Blut bindet es vielmehr an einige Plasmaproteine, insbesondere Lipoproteine.
  • Der Plasmaspiegel des THCs steigt in den ersten Minuten nach der Inhalation schnell an. In Experimenten misst man typischerweise Blutspiegel um die 100-150 µg THC pro Liter Blutplasma.
  • Dann beginnen zwei Prozesse, die beide zu einer schnellen Reduktion des Blutspiegels führen.
    1. Erstens wird THC zu verschiedenen Metaboliten abgebaut. Im Wesentlichen wird es in der Leber in andere lipophile Substanzen metabolisiert. Das THC selbst sowie seine lipophilen Metabolite werden über mehrere Stunden bis Tage über die Faeces und den Urin ausgeschieden.
    2. Zweitens verteilt sich das lipophile THC in andere Kompartimente als nur das Blutplasma, namentlich ins Fettgewebe sowie andere fettreiche Gewebe wie das Gehirn, den Herzmuskel, andere Muskeln und andere Organe.
  • Es baut sich dann für eine kurze Zeit ein Gleichgewicht auf zwischen der Konzentration im Blutplasma, der Konzentration im Gehirn insgesamt, der Konzentration im synaptischen Spalt, im Fettgewebe und überall sonst.
  • Wenn Bolle keinen zweiten Joint raucht, nehmen alle Konzentrationen im weiteren langsam wieder ab.
  • Nehmen wir nun an, dass Bolle jeden Tag morgens, mittags und abends einen Joint raucht. Dadurch bringt er die THC-Konzentrationen in den verschiedenen Geweben irgendwann in einen steady-state. Zwar muss er bei den ersten Gaben einige Milligramm THC ins Fettgewebe abgeben, bevor sich der steady-state ausbilden kann. Aber wenn der erst einmal erreicht ist, dann ist es egal, ob 10 Kg Körperfett mit THC aufgesättigt sind oder 100 Kg Körperfett.
  • Der Abbau erfolgt ja nicht durch die Fettzellen, sondern nach wie vor in der Leber und zu einem kleineren Teil durch die Niere. Und die Abbau- und Eliminationsgeschwindigkeit hängen nicht mit der Menge des Körperfettes zusammen, sondern mit der enzymatischen Ausstattung des Körpers, namentlich mit der Menge der CYP-p450 Enzyme.

2017_05_31 Steady_state_schematic

Für den steady-state ist es egal, wie groß das Gefäß ist !

(Bild: steady-state Von Indoor-Fanatiker – Eigenes Werk, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=18658473)

Was haben wir nun bezüglich der Dosierungen für Patienten mit unterschiedlichem Körpergewicht gelernt?

Bei einem Medikament, dass regelmäßig gegeben wird, kann es bei einem adipösen Patienten etwas länger dauern, bis er den steady-state erreicht hat, weil er mehr vom (lipophilen) Wirkstoff braucht, bis auch das Körperfett mit dem Wirkstoff abgesättigt ist. Üblicherweise dauert es so etwa fünf Halbwertszeiten, also oft so etwa drei Tage, bis der steady-state erreicht ist.

Aber danach spielt die Menge des Körperfettes keine Rolle mehr für das Verhältnis von Dosis und Blutspiegel. Dieses Verhältnis wird bestimmt von den ganz normalen Stoffwechselwegen des Abbaus und der Ausscheidung von Medikamenten, also den metabolisierenden und eliminierenden Prozessen.

Merke: Adipösen Patienten brauchen keine höheren Dosierungen der Psychopharmaka, um auf die gleichen Blutspiegel zu kommen. Sie brauchen allenfalls etwas länger, bis sie den steady-state erreicht haben.

Eure Rückmeldung zu dieser Überlegung

Das war jetzt ein recht komplizierter Gedankengang, und er ist an einigen Stellen vereinfachend. Ich denke jedoch, dass er insgesamt richtig ist und mit der falschen Vorstellung aufräumt, schwerere Patienten bräuchten höhere Dosierungen und leichtere Patienten bräuchten niedrigere Dosierungen. War die Erklärung nachvollziehbar? Ist sie irgendwo doch zu vereinfacht oder gibt es einen Denkfehler in dieser Erklärung, der zu einem anderen Ergebnis führt? Schreibt bitte eure Gedanken und Anregungen in die Kommentare!

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Tod nach Halb-Marathon bei hohen Temperaturen

Beim Regensburg-Marathon 2017 letzten Sonntag ist ein 28-jähriger Teilnehmer gestorben. Die Mittelbayerische Zeitung berichtete, dass der 28-jährige schon während des Laufes auf der Halbmarathon-Distanz Probleme gehabt habe. Nach dem Zieleinlauf sei er zusammengebrochen, vom Rettungsdienst ins Krankenhaus gebracht worden und dort verstorben. Der Veranstalter bedauere dies zutiefst, habe aber alles getan, um den Lauf trotz der großen Hitze verantwortungsvoll anbieten zu können.

Wie heiß war es zu diesem Zeitpunkt?

Der Halbmarathon startete um 08:30 Uhr. Laut des Rückblicks auf Wetter.com war es nach einer typischen Halbmarathon-Zeit von zwei Stunden, also um 10:30 Uhr etwa 22 Grad warm. Die Höchsttemperatur stieg in Regensburg an diesem Tag bis zum Nachmittag noch bis auf 28 Grad, das war aber lange nach dem Laufereigneis. Auch der Marathon startete um 08:30 Uhr. Fünf Stunden nach dem Start, um 13:30 Uhr, waren dann 26 Grad erreicht.

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Was hat der Veranstalter unternommen, um die Läufer zu schützen?

Der Veranstalter habe allen Läufern die Möglichkeit eingeräumt, sich kurzfristig für eine kürzere Strecke zu melden. Das ist nicht selbstverständlich, normalerweise geht das aus organisatorischen Gründen nicht. In Regensburg hätten am Sonntag tatsächlich aber „etliche Läufer umdisponiert“.

Man habe den Abstand zwischen den Wasserversorgungsstationen von 5 auf 4 Kilometer reduziert und kurz vor dem Ziel eine weitere Versorgungsstation eingerichtet.

Welche besondere Gefahr besteht bei heißem Wetter für Marathonläufer?

Es entspricht der allgemeinen Intuition, dass Marathon-Läufer bei hohen Temperaturen dadurch gefährdet sein könnten, dass sie zu wenig trinken und dann irgendwie „überhitzen“ oder durch das starke Schwitzen einen Flüssigkeitsmangel erleiden. Tatsächlich führt das aber eher nicht zu den vereinzelt auftretenden Todesfällen bei Marathonläufen. Das natürliche Durstgefühl, die feste Vorstellung der meisten Läufer, man müsse viel trinken und die gute Verfügbarkeit von Wasser bei Marathon-Läufen verhindern üblicherweise, dass jemand zu wenig trinkt. Denn zu wenig trinken wäre sicher auch gefährlich. Aber wie gesagt, dass passiert praktisch eher nicht.

Die Gefahr besteht vielmehr darin, dass Läufer zu viel Leitungswasser trinken, das keine Elektrolyte, insbesondere kaum Salz enthält. Der Effekt auf den Körper ist dann, dass viel Wasser mit wenig Salz aufgenommen wird. Ausgeschwitzt wird aber Schweiß mit viel Salz.

Wenn dann noch die Niere aus welchen Gründen auch immer nicht mehr hinterherkommt mit der Aussscheidung des Wassers, entsteht ein relativer Salzmangel und physiologisch gesehen ein Überschuss an Wasser. Das nennt man medizinisch hypotone Hyperhydratation. Hypoton bedeutet: Zu wenig Salze, und Hyperhydratation bedeutet zu viel Wasser. Die hypotone Hyperhydratation, auch „Wasservergiftung“ genannt, zeigt sich im Labor an zu niedrigen Blutsalzen, insbesondere zu niedrigem Natrium. Diese Konstellation kann zu Herzrhythmusstörungen und zum plötzlichen Tod führen.

Psychiater kennen die hypotone Hyperhydratation auch von schizophrenen Patienten, die manchmal phasenweise viel zu viel Wasser trinken. Auch manische Patienten zeigen manchmal eine Polydipsie.

Literatur

Es gibt eine Reihe von papers zur hypotonen Hyperhydratation bei Marathonläufern, zum Beispiel hier, hier, hier oder hier.

Fazit

Wenn man also bei heißem Wetter einen Marathon stattfinden lässt, ist es besonders wichtig, nicht nur Leitungswasser anzubieten, wie es auf den ersten Kilometern eines Marathons üblich ist, sondern isotonische Getränke anzubieten, wie es sonst insbesondere auf den letzten Kilometern üblich ist. Für die Läufer ist wichtig, isotonische Getränke zu trinken, aber auch nicht ungebremst viel, sondern nach Durstgefühl. Wenn es wirklich sehr heiß ist, sollte man überlegen, ob man trotz aller Vorbereitung, Vorfreude und Entschlossenheit nicht einfach zu Hause bleibt oder nur eine wirklich kurze Strecke läuft.

Woran der Läufer in Regensburg tatsächlich gestorben ist, kann ich natürlich nicht wissen. Er soll noch obduziert werden. Die Elektrolytkonzentration wird bei dieser Obduktion sicher gemessen werden. Erst nach der Obduktion wird man es wissen. Woran auch immer es lag, es ist wirklich schrecklich, wenn ein sonst wahrscheinlich gesunder junger Mensch bei einem Laufereignis stirbt.

Kurzfassung der Leitlinie Unipolare Depression erschienen

Das Ärztliche Zentrum für Qualität in der Medizin hat eine Kurzfassung der Leitlinie „Unipolare Depression“ veröffentlicht.Voila_Capture 2017-05-30_08-16-43_AM

Die Kurzfassung gibt einen gut zugänglichen Überblick zu den Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Leitlinie Unipolare Depression.

Die Inhalte an sich sind natürlich nicht neu, aber die Aufarbeitung ist wirklich sehr praxisnah gelungen. Die folgende Diashow zeigt euch einige Ausschnitte aus der Kurzfassung, um euch auf den Geschmack zu bringen:

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Das PDF könnt ihr hier laden:

http://www.aezq.de/mdb/downloads/nvl/depression/depression-2aufl-vers1-kurz.pdf

Mein post heute morgen war falsch…

Heute morgen habe ich einen post zu ungünstigen Interaktionen geschrieben. Ich hatte als Beispiel gewählt, dass Propafenon ebenso wie Citalopram die QTc-Zeit verlängert und die Kombination daher kontraindiziert sei. Nun hat mich Peter dankenswerterweise darauf hingewiesen, dass gerade Propafenon die QTc-Zeit typischerweise eben gerade nicht verlängert. Ich habe das nun noch einmal gründlich recherchiert, und die weit überwiegende Anzahl der Quellen ist sich einig: Propafenon verlängert die QTc-Zeit normalerweise nicht bis kaum. In Einzelfällen kann das natürlich so sein, aber häufig ist es nicht. Ich habe mich also geirrt.

Ich habe den Post daher nun geändert und Amiodaron statt Propafenon in meinem Beispiel gewählt. Das verursacht an sich zwar selten Rhythmusstörungen, ist aber ein verlässlicher Kandidat, die QTc-Zeit zu verlängern.

Danke Peter für den Hinweis!

Was ist hier falsch?

Aktuelle Medikation

  • Amiodaron
  • Citalopram 20-0-0-0 mg

Was ist hier falsch?

Amiodaron ist ein Antiarrhythmikum. Es kann eine deutliche Verlängerung der QTc-Zeit verursachen. Auch Citalopram kann die QTc-Zeit verlängern. Die Kombination beider Substanzen ist daher kritisch, da die Wahrscheinlichkeit einer deutlichen QTc-Zeit Verlängerung mit der Gefahr einer lebensbedrohlichen Torsade-de-point-Tachycardie erhöht ist.

Welche Alternative besteht?

In diesem Fall könnte man Amiodaron beibehalten, aber Citalopram auf beispielsweise Sertralin umstellen. Sertralin ist nicht dafür bekannt, die QTc-Zeit zu verlängern. Natürlich soll man zusätzlich in regelmäßigen Abständen ein EKG durchführen und die Elektrolyte bestimmen, da auch Hypokaliämien Rhythmusstörungen begünstigen können.

Welches Benzodiazepin gibt man im Delir am besten?

Im Alkoholentzugsdelir gibt man in der Regel ein Benzodiazepin (oder Clomethiazol) und ein Neuroleptikum. Auch bei anderen Delirursachen ist die Gabe eines Benzodiazepins oft hilfreich.

Allerdings sind nicht alle Benzodiazepine gleich geschaffen.

Gerade das früher sehr häufig eingesetzte Diazepam ist im Delir aus drei Gründen nicht die beste Wahl:

1.) Diazepam hat eine relevante anticholinerge Wirkung. Anticholinerge Wirkungen verstärken in aller Regel die delirante Symptomatik. Im Delirmanagement ist neben dem Grundsatz, die Ursache zu beheben, wahrscheinlich der zweitwichtigste Grundsatz, die Gesamtlast der anticholinergen Wirkung der verwendeten Medikamente zu reduzieren. Hier ist Diazepam ein Kandidat auf eine Umstellung auf ein anderes Benzodiazepin mit geringerer anticholinerger Komponente.

2.) Diazepam ist aufgrund seiner langen Halbwertszeit schlecht steuerbar.

3.) Diazepam wird über die Leber eliminiert, was bei Leberfunktionsstörungen zu einer noch einmal verzögerten Elimination führen kann.

Welches Benzodiazepin ist besser geeignet?

Lorazepam (z.B. Tavor®) ist besser steuerbar, wird kaum über die Leber abgebaut und ist daher problemlos auch für leberkranke Patienten eliminierbar und hat kaum anticholinerge Nebenwirkungen. Daher ist Lorazepam im Delir besser geeignet als Diazepam. Auch Clonazepam (z.B. Rivotril®) ist gut geeignet.

 

P.S.: Mit bestem Dank an die Pharmakologin Fr. Prof. Martina Hahn, in deren Workshop ich das gelernt habe. Merke: Klinische Pharmakologen gehören zu einer qualitätsgesicherten Pharmakotherapie im Krankenhaus einfach dazu…

„Psychotraumatologie“ von Dr. Thorsten Heedt

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Ich bin ein bekennender Freund der „griffbereit“-Reihe des Schattauer-Verlages. Die „griffbereit“-Bücher stellen den klinisch relevanten Teil eines medizinischen Wissensgebietes so dar, dass man ihn praktisch wirklich anwenden kann. Die Bücher sind kompakt, so dass sie nicht nur theoretisch, sondern wirklich in die Kitteltasche passen und die Erklärungen sind jeweils gut verständlich.

In dieser Reihe ist nun das Buch „Psychotraumatologie: Traumafolgestörungen und ihre Behandlungen“ von Dr. Thorsten Heedt erschienen. Gerade dem Thema Psychotraumatologie tut der Ansatz gut, das Gebiet aus der Sicht des Praktikers darzustellen und konkrete Handlungsempfehlungen zu geben. Dabei ist das Buch von Dr. Heedt theoretisch sehr gut fundiert und stellt am Ende des Kapitels jeweils ausführliche Quellenangaben zur Vertiefung der dargestellten Inhalte zur Verfügung.

Das Buch schafft es hervorragend, den ja wirklich komplexen Stoff des Bereiches Psychotraumatologie mithilfe klarer Sprache und anschaulicher Bilder („Dissoziation ist gewissermaßen die krankhafte Variante des Tagträumens…„) sehr eindrucksvoll zu vermitteln. Ich kann es jedem Interessierten wirklich sehr empfehlen.

Das Buch findet ihr bei Amazon hier.

PC045: Eure TOP10 Fragen zum Thema Sex ist draußen

Im 45. PsychCast sprechen wir über Eure TOP10 Fragen zum Thema Sex.

Wenn euer Podplayer chapter-marks unterstützt (Overcast macht das zum Beispiel), dann habt ihr mit dieser Folge Stoff dafür!

Hier ist der Welt-Artikel über Stealthing. Zum Bestseller “Die Psychologie sexueller Leidenschaft” vom Sexualpsycholgen David Schnarch geht es hier.

Aufgenommen mit Zencastr. Cooles tool!

Gefällt Euch diese Folge? Wir bitten Euch sehr um eine Rezension bei iTunes. An dieser Stellen einen herzlichen Dank unseren PsychCast-FREUNDEN!

Die Folge findet ihr hier: http://psychcast.de/pc045-eure-top10-fragen-zum-thema-sex/

Valbenazin: Wirksam gegen Spätdyskinesien

Wie das Deutsche Ärzteblatt hier berichtet, hat die FDA mit Valbenazin erstmalig ein Medikament zugelassen, dass gegen tardive Dyskinesien wirksam sein soll. Unter tardiven Dyskinesien versteht man eine seltene, aber sehr beeinträchtigende Nebenwirkung, die vor allem klassische Neuroleptika wie Haloperidol verursachen können. Nach jahrelanger Medikation vor allem hochdosierter hochpotenter klassischer Neuroleptika entwickeln einige Patienten unwillkürliche Bewegungen vor allem im Gesichtsbereich, zum Beispiel Zuckungen, Schmatz- und Kaubewegungen. Wer so etwas noch nicht selbst bei einem Patienten beobachtet hat, kann hier ein Video auf Youtube finden, das einen ausgeprägten Fall von tardiver Dyskinesie dokumentiert. Das tückische an Spätdyskinesien ist, dass sie oft dauerhaft bestehen bleiben, auch wenn man das verursachende Medikament längst abgesetzt hat.

Pharmakologie

Man weiß schon lange, dass ein dopaminantagonistisches Neuroleptikum wie Haloperidol die Symptomatik reduzieren kann, aber bislang hat sich wohl niemand wirklich wohl damit gefühlt, genau das Medikament zur Therapie der Spätdyskinesie einzusetzen, dass sie ursächlich auslöst.

Valbenazin hemmt die Funktion des VMAT2 (Vesicular monoamine transporter 2), der in den Zellen Monoamine wie Dopamin vom Zytosol an die präsynaptischen Vesikel transportiert und reduziert somit die Verfügbarkeit von Dopamin im synaptischen Spalt. Kritisch betrachtet hat es also im Ergebnis einen vergleichbaren Wirkmechanismus wie Neuroleptika. Es ist zu hoffen, dass es selbst keine Spätdyskinesien auslöst.

Klinische Wirkung

Die Wirkung von Valbenazin wurde in der Zulassungsstudie Kinect 3 (Abstract hier) untersucht. Es wurden 234 von Spätdyskinesien betroffene Patienten über 6 Wochen in einer randomisierten, doppelblinden Studie untersucht. Es gab drei Gruppen: Placebo, Valbenazin 40 mg / Tag oder Valbenazin 80 mg pro Tag. Die Gruppe, die mit 80 mg Valbenazin behandelt wurde, habe eine signifikante und klinisch relevante Abnahme der unwillkürlichen Bewegungen gegenüber der Placebogruppe erlebt. Daher hat die FDA das Medikament nun in den USA zugelassen.

Unerwünschte Wirkungen

Unter Valbenazin trete bei mehr als 5 Prozent der Patienten Schläfrigkeit auf. QTc-Zeit Verlängerungen sind möglich. Daher dürfen die Patienten zu Beginn der Behandlung keine Fahrzeuge führen oder gefährliche Maschinen bedienen.

Dosierung

  • In der ersten Woche 40 mg pro Tag
  • Ab der zweiten Woche 80 mg pro Tag
  • Patienten mit Leberfunktionsstörungen: 40 mg pro Tag

Verfügbarkeit

Valbenazin ist in den USA seit April 2017 unter dem Handelsnamen INGREZZA® verfügbar (Pressemitteilung der Herstellerfirma Neurocrine Biociences hier). Informationen für Patieten und Ärzte finden sich auf der Webseite www.ingrezza.com.

In Deutschland ist es noch nicht zugelassen und noch nicht verfügbar. Es müsste aber eigentlich im Einzelfall über die internationale Apotheke bestellbar sein.

Mein Fazit

Es wäre sehr erfreulich, wenn Valbenazin in der Praxis die Wirksamkeit zeigt, die die Zulassungsstudie vermuten lässt. Wenn einer der Leser dieses Blogs Erfahrungen mit dem Medikament gemacht hat, etwa nach Bestellung über eine internationale Apotheke, wäre ich sehr dankbar, wenn er hier in den Kommentaren darüber berichtet.