Das Wirkprinzip dopaminantagonistischer Antipsychotika
Alle Antipsychotika (umgangssprachlich Neuroleptika) blockieren den Dopamin D2 Rezeptor. Dies begründet wahrscheinlich einen wesentlichen Teil der antipsychotischen Wirkung. (Darüber hinaus blockieren alle Antipsychotika auch noch weitere Rezeptoren, was teilweise zur Wirkung beiträgt, teilweise Nebenwirkungen verursacht.)
Dopamin ist im Gehirn an einer ganzen Reihe von Regelungsmechanismen beteiligt. Möglicherweise Belohnung versprechenden Informationen eine besondere Bedeutung zuzumessen, ist eine davon. Während einer akuten Psychose ist diese Achse überaktiv, was sich psychopathologisch darin äußert, dass auch tatsächlich völlig unwichtigen Reizen eine hohe Bedeutung zugemssen wird, und plötzlich sieht der Betroffene in jedem Schatten einen Verfolger und leitet aus jedem Knacken im Radio ab, dass eine Abhöreinrichtung für ihn eingebaut sei. Diese überaktive Dopaminaktivität reduzieren und damit wieder zu normalisieren ist der gewünschte und beabsichtigte Teil der Dopaminblockade, die alle Neuroleptika verursachen. Das ist der Grund, warum wir bei akuten Psychosen erfolgreich mit Dopaminantagonisten behandeln.
Unerwünschte Wirkungen der Dopamin-Blockade
- Schon diese zunächst erwünschte Reduzierung der Dopamin-Aktivität in diesem System kann, sobald die akute Psychose abgeklungen ist, problematisch werden. Lange verabreichte, hochdosierte Dopamin D2 Antagonisten können Freudlosigkeit (=Anhedonie), Antriebsstörungen und Initiativlosigkeit verursachen. Und das verwundert nicht, da Dopamin ja, wie oben beschrieben, vom Gehirn gebraucht wird, um zu erkennen, welchem Reiz, welcher Idee und welchem Plan zu folgen es sich lohnt.
- Da Dopamin im Bewegungssystem eine wichtige Rolle spielt, kann eine zu ausgeprägte Dopamin-Blockade Bewegungsstörungen wie beim M. Parkinson auslösen. (Beim M. Parkinson selbst kommt es ja zu einem Verlust von Dopamin freisetzenden Neuronen.)
- Die Veränderung der Verfügbarkeit von Dopamin kann zu einer als sehr unangenehm empfundenen Sitzunruhe (Akathisie) führen. Die Betroffenen bewegen unaufhörlich die Beine und können nicht ruhig sitzen oder liegen. Umhergehen hilft kurzfristig.
- Dopamin ist auch der “Prolactin inhibiting factor”, eine Dopamin Blockade erhöht daher die Prolaktin Ausschüttung (Hyperprolaktinämie) und das kann zu einer unerwünschten Milchproduktion führen.
Dopamin Partialagonismus
Nun gibt es einige Antipsychotika, die den Dopamin-Rezeptor nicht nur blockieren, sondern zu einem kleinen Teil auch aktivieren können. Zwar tun sie das nicht, wie das gesunde Gehirn es macht, indem die davorgeschaltete Nervenzelle im richtigen Moment an der genau richtigen Stelle aktiv ein Dopamin Signal auslöst. Vielmehr wird durch den kontinuierlichen Medikamentenspiegel die Wahrscheinlichkeit, das der Dopamin-Rezeptor aktiviert wird, durch das partialagonistische Medikament etwas höher gehalten. Das kann dann mit oder ohne ein vorhergeschaltetes Dopamin-Signal zu einer Aktivierung des Rezeptors führen. Man stellt sich vor, dass die Tür der Dopamin-Übertragung so einen Spalt breit offen bleibt.
Man erhofft sich davon zum einen, dass Anhedonie, Antriebsstörungen und Bewegungsstörungen weniger ausgeprägt auftreten und zum anderen, dass sich die Negativsymptomatik der Schizophrenie besser zurückbildet als unter den üblichen Antipsychotika, die oft nur einen geringen therapeutischen Einfluß auf Negativsymptome haben.
Doch zu viel intrinsische dopaminerge Aktivität ist auch nicht gut, dann hötte man die gleichen Nachteile wie bei der Behandlung mit dopaminergen Medikamenten wie bei der Therpie des M. Parkinson. Das Hauptproblem sind hier Akathisie und Unruhe.
Ausmaß der intrinsischen dopaminergen Aktivität
Es gibt aktuell drei Antipsychotika mit einer relevanten intrinsischen dopaminergen Aktivität, und deren Namen fangen mit den Buchstaben A, B und C an. Es sind:
– Aripiprazol – Brexpiprazol – Cariprazin
Aripiprazol hat eine etwas höhere intrinsische dopaminerge Aktivität, und es wird auch öfter mit Akathisie in Verbindung gebracht. Brexpiprazol ist zwar seit kurzem in der EU zugelassen, spielt aber in Deutschland praktisch noch keine Rolle. Seine intrinsische Aktivität ist ungefähr so hoch wie die von Cariprazin. In der Grafik oben würde Brexiprazol genau so aussehen wie Cariprazin. Cariprazin hat im Vergleich zu Aripiprazol eine etwas mildere intrinsische Aktivität, und den Studien nach ist die Verträglichkeit, insbesondere in Bezug auf Akathisien, besser. Es zeigt in den bisherigen Studien eine bessere Wirksamkeit auf Negativsymptome, möglicherweise aufgrund der dopaminergen Komponente. Die Grafik oben habe ich erstellt, um zu zeigen, dass alle drei Substanzen Amisulprid als Vertreter der Antipsychotika ihne relevante intrinsische Aktivität) überwiegend die Übertragung von Dopamin blockieren, so auch Aripiprazol und Cariprazin. Cariprazin hat eine etwas mildere intrinsische dopaminerge Aktivität als Aripiprazol, was mit einer besseren Verträglichkeit einhergehen kann. Die Größenverhältnisse sind nicht mathematisch korrekt, sie repräsentieren keine Meßwerte der Substanzen, sie sind nur ein optischer Anhalt, um sich eine Größenvorstellung der Effekte zu machen. Ich habe die Größenverhältnisse zwischen der Blockade und der Aktivität selbst frei gewählt. Das Verhältnis der intrinsischen Aktivität von Aripiprazol und Brexpiprazol/Cariprazin habe ich an [1] angelehnt, aber auch nicht mathematisch exakt dargestellt.
P.S.
Auf meiner Suche nach einem besseren Programm zur Erstellung eigener Grafiken habe ich den Weihnachts-Sale von Affinity-Designer auf dem iPad genutzt und zugeschlagen. Macht mir bislang Spaß… 🙂
Copyright
Dieser Beitrag ist ein Auszug beziehungsweise eine auszugsweise Vorabveröffentlichung des Werks „Psychopharmakotherapie griffbereit“ von Dr. Jan Dreher, © Georg Thieme Verlag KG. Die ausschließlichen Nutzungsrechte liegen beim Verlag. Bitte wenden Sie sich an permissions@thieme.de, sofern Sie den Beitrag weiterverwenden möchten.
- Stahl, S. M. (2016). Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectrums, 21(2), 123–127. http://doi.org/10.1017/S1092852916000043 ↩
Psychiatrie to go 
Hier wird mal wieder gemutmasst wie denn welche dieser chemsichen Zwangsjacken bei dem einem oderen anderen Menschen wirken!Grauenhaft ist diese Vorstellung.Sie sollten sie mal bei Youtube das Video einer weiblichen Person ansehen die Aripripazol genommen hat.Sie berichtet über eine Depersonalisierung ihrer Person und über brutalste Nebenwirkungen.Antipsychotika sind die grässlichste Erfindung und menschenunwüdrigste Pharmazie,der größte Arzneimittelskandal des 20.Jahrhunderts seit dem Conterganskandal.
Diesen Wissenschaftlern sollte man die Tabletten selber mal verabreichen.Dann könnten sie ja über die Wirkungen und Nebenwirkungen berichten.
„Antipsychotika sind die grässlichste Erfindung und menschenunwüdrigste Pharmazie,der größte Arzneimittelskandal des 20.Jahrhunderts seit dem Conterganskandal.“
Wird die Wirksamkeit von Neuroleptika von Ärzten in der Regel überschätzt? Ja.
Übersteigt bei längerfristiger Einnahme der Schaden durch Nebenwirkungen beim Durchschnittspatienten den Nutzen durch die erwünschte Wirkung? Ja.
Ist es deshalb schädlich, Neuroleptika undifferenziert längerfristig an alle Patienten mit Schizophrenie-Spektrum-Störungen zu verschreiben? Ja.
Sind Neuroleptika deshalb grundsätzlich nutzlos oder schädlich? Definitiv nicht. 21% (51% vs. 30% mit Placebo) erleben durch Neuroleptika mehr als 20% Symptomreduktion, 9% (23% vs. 14% mit Placebo) erleben sogar mindestens 50% Symptomreduktion. (https://ajp.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.2017.16121358) Das mag eine Minderheit sein, aber der Anteil solcher „Responder“, bei dem der Nutzen dieser erwünschten Wirkung den Schaden durch etwaige Nebenwirkungen übersteigt, hat von Neuroleptika durchaus einen nicht unerheblichen Nutzen.
„Diesen Wissenschaftlern sollte man die Tabletten selber mal verabreichen.Dann könnten sie ja über die Wirkungen und Nebenwirkungen berichten.“
Wenn ich selber kleine Packungsgrößen ausgebe, dann lasse ich mir von meinen Patienten bei Unverträglichkeit angefangene Packungen zurückgeben. Eigentlich dürfte ich so etwas gar nicht öffentlich schreiben: Von fast jedem Arzneimittel, was ich so verschreibe, mit Ausnahme von Substanzen, die unter das Betäubungsmittelgesetz fallen, und Clozapin (war mir ohne Blutbild zu „heiß“) habe ich selber schon eine Tagesdosis genommen, einfach um einen persönlichen Einblick von den Nebenwirkungen zu bekommen. Und es gab mehrere Fälle, wo sich meine Verschreibungspraxis dadurch erheblich verändert hat.
Meine Meinung zu Aripiprazol: Meine erste Wahl zum Einstieg bei männlichen Patienten, weil die endokrinen Nebenwirkungen fehlen und die kardiometabolischen Nebenwirkungen verhältnismäßig gering ausfallen. Die Gewichtszunahme ist bei Ziprasidon (und Lurasidon, aber das ist für Deutschland ja irrelevant) zwar noch geringer, dafür hat man dort die QT-Verlängerung (und bei Lurasidon EPMS). Insgesamt wohl das verträglichste Neuroleptikum, wobei man kritisch zugestehen muss, dass die Vergleichspartner auch alle „low-hanging fruits“ sind. Schlafstörungen und Akathisie sind ein großes Problem und ein häufiger Grund zum Wechsel.
Zu Cariprazin habe ich noch keine wirkliche Meinung, bezweifle aber stark, dass sich die Überlegenheit bei Negativsymptomatik gegenüber Risperidon reproduzieren lassen wird. Einen ähnlichen Fall gab es schon einmal Ende der 90er, als eine französische Gruppe mehrere Publikationen rausgebracht hat, wonach Amisulprid besonders wirksam gegen Negativsymptomatiken sei. Angeblich, weil es in Niedrigkonzentrationen selektiv für irgendwelche Alternative-Splicing-Variante des DRD2 ist, die präsynaptisch exprimiert wird und dort den Dopamin-Release hemmt, weswegen niedrigdosiertes Amisulprid <100mg/Tag erhöhte Dopaminkonzentrationen bewirken soll. Der Effekt war vernachlässigbar schwach und hat, glaube ich, die Reproduktion nicht überlebt.
Mit Ausnahme der ausbleibenden, endokrinen Nebenwirkungen, die auch nur um den Preis anderer Nebenwirkungen erzielt werden, halte ich DRD2-Partialagonisten für eine Scheininnovation, die jetzt vermehrt auf den Markt getrieben wird, weil Bitopertin und Pomeglumetad gescheitert sind.
„Möglicherweise Belohnung versprechenden Informationen eine besondere Bedeutung zuzumessen, ist eine davon. Während einer akuten Psychose ist diese Achse überaktiv, was sich psychopathologisch darin äußert, dass auch tatsächlich völlig unwichtigen Reizen eine hohe Bedeutung zugemssen wird, und plötzlich sieht der Betroffene in jedem Schatten einen Verfolger und leitet aus jedem Knacken im Radio ab, dass eine Abhöreinrichtung für ihn eingebaut sei.“
Mit solchen Behauptungen wäre ich, bei aller Höflichkeit, etwas vorsichtig: Dopaminerge „reward prediction errors“ sind nicht identisch mit psychotischen Beziehungsideen.
Richtig ist, dass Dopamin maßgeblich an „reward prediction errors“ beteiligt ist. Die krankhafte Überschätzung der Belohnung von Handlungen ist aber eher ein treffendes, psychodynamisches Modell der Manie und nicht von psychotischen Störungen ohne affektive Begleitsymptomatik. (Und nein, ich bin im Allgemeinen kein Befürworter tiefenpsychologischer Psychotherapie.)
Akut psychotische Person sind häufig nicht agitiert, weil sie den Nutzen oder die Belohnung ihrer Handlungen überbewerten, sondern weil sie ihrem subjektiven Empfinden nach unter Strafbefürchtungen überwertige „Aufträge“ ausführen oder die Schadabsichten ihrer Umwelt ihnen gegenüber abwenden müssen. Das trifft meiner Einschätzung nach sogar bei oberflächlich manie-ähnlichen Wahninhalten wie Grandiosität zu, wo häufig die hintergründige Befürchtung besteht, von böswilligen Kräften „untengehalten“ zu werden.
Ein konkreteres Gegenbeispiel: Bei wahnhafter Depression werden zwar objektiv nicht vorhandene Sinnzusammenhänge hergestellt und massiv negativ verzerrt bewertet, man kann aber gerade keine überhöhten Erwartungen von Belohnung feststellen, eher das Gegenteil. Wenn „reward prediction errors“ und Beziehungsideen/-wahn auch unabhängig voneinander auftreten können, sind sie also offensichtlich verschiedene Dinge.
„Diese überaktive Dopaminaktivität reduzieren und damit wieder zu normalisieren ist der gewünschte und beabsichtigte Teil der Dopaminblockade, die alle Neuroleptika verursachen.“
Ja, ich weiß, das gibt immer schön griffige Theorien für die Psychoedukation, gaukelt den Patienten aber vermeintliche Kenntnisse vor, die wir eigentlich nicht haben. Die Pathophysiologie von nicht-organischen und nicht-substanzinduzierten Psychosen ist weitestgehend ungeklärt.
Die wesentlichen Indizien für eine dopaminerge Beteiligung an Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises im weitesten Sinne sind:
a) DRD2-Antagonisten mindern die Punktwerte für halluzinations- und wahnbezogene Items in psychometrischen Testverfahren, wie dem PANSS.
DRD2-Antagonisten außer Clozapin sind extrem wirkschwach. Hier ist erfahrungsgemäß erst einmal jeder, der auf Behandlerseite Erfahrungen mit Neuroleptika gemacht hat, intuitiv geneigt zu widersprechen. Denn die teilweise dramatischen Prä-/Post-Differenzen, die wir in der Behandlung häufig erleben, verleiten uns dazu, episodische Krankheitsverläufe und Spontanremissionen gerade von Positivsymptomen zu unter- und spezifische Arzneimittelwirkungen zu überschätzen.
Die „echten“, pharmakodynamischen Effekte schrumpfen unter Verblindung im Vergleich zur Placebo-Kontrollgruppe auf eine recht magere Effektstärke von 0,47 zusammen. Benutzt man dann noch statistische Verfahren, um systematische Verzerrungen durch die selektive Nicht-Veröffentlichung unterdurchschnittlicher Studienergebnisse (sog. „publication bias“) herauszurechnen, landet man bei einer Effektstärke von 0,38 (https://ajp.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.2017.16121358, Leucht von der TU München hat eine ganze Reihe interessanter Analysen dazu publiziert).
Und das für eine Krankheit mit einer Effektstärke von ca. 4. Die durchschnittliche Symptomreduktion durch Nicht-Clozapin-Neuroleptika liegt also um die 10%. Von Zeit zu Zeit lohnt es sich in Erinnerung zu rufen, dass wir Neuroleptika nicht verschreiben, weil es so gute Medikamente sind, sondern weil sie die einzigen sind, die wir überhaupt haben.
Neuroleptika beheben definitiv keine spezifisch dopaminergen Störungen bei psychotischen Erkrankungen. Dafür ist ihre Effektstärke viel zu gering.
Ein Vergleich mit echtem „rational drug design“ aus der somatischen Medizin: Die Pathophysiologie von CML beruht auf der translozierten Tyrosinkinase BCR-ABL. Der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib erreicht bei der CML-Therapie eine Effektstärke von 1,05. Und das nicht gegen Placebo, sondern gegen die ehemalige Standardbehandlung bestehend aus IFN-alpha + Cytarabin.
b) Erhöhte, striatale DRD2-Rezeptorendichte (verstorbener) Schizophrenie-Patienten
Komplett unspezifisch, da auch die Behandlung mit DRD2-Antagonisten über negative Feedback-Mechanismen eine iatrogene Upregulation dieser Rezeptoren als Artefakt bewirken kann.
c) Erhöhte Homovanillinsäure-Konzentrationen (ein Dopamin-Katabolit) im Liquor von Schizophrenie-Patienten
Wiederum völlig unspezifisch, da erhöhte Konzentrationen eines Enzymprodukts nicht nur durch erhöhte Substratkonzentrationen, sondern auch durch eine erhöhte Enzymaktivität bewirkt werden können. Das ist sogar die Regel, da praktisch immer das Substrat im extremen Überschuss vorliegt und die Enzymkonzentration limitierender Faktor ist (Zur Erinnerung: Enzymreaktionen sind Reaktionen 0. Ordnung, also kinetisch von der Substratkonzentration unabhängig). In diesem Fall wären erhöhte HVA-Konzentration sogar ein Indiz für verminderte Dopamin- (oder 3,4-Dihydrophenylacetat- oder 3-Methoxytyramin-)Konzentrationen.
Der Vollständigkeit halber: Die alternative Glutamat-Hypothese hat auch etliche Schwächen, aber immerhin muss man ihr lassen, dass NMDA-Antagonisten eine vollständige, psychotomimetische Wirkung zeigen, wohingegen z.B. Bromocriptin nicht unbedingt als gutes Psychose-Modell durchgehen dürfte.
„Nun gibt es einige Antipsychotika, die den Dopamin-Rezeptor nicht nur blockieren, sondern zu einem kleinen Teil auch aktivieren können.“
Vielleicht eine etwas blöde Frage: Weiß man, wie das auf physiologischer Ebene funktioniert?
Typischerweise sollte ja ein Agonist, wenn er den Rezeptor-Liganden-Komplex bildet, zu einer Konformationsänderungen des Rezeptors führen, die sich durch die Transmembrandomäne „fortpflanzt“ und intrazellulär über das G-Protein die Adenylatzyklase oder die Phospholipase C induziert oder inhibiert und auf diese Weise die Konzentrationen von cAMP oder IP3 + Diacylglyercin erhöht oder erniedrigt.
Falls die Sache so einfach wäre, sollte das aber nach dem „Alles-oder-nichts“-Prinzip verlaufen und zumindest für orthosterische Liganden nur Agonismus und Antagonismus ohne Abstufungen, aber keinen Super-/Full-, Partial- oder inversen Agonismus kennen.
Die einzigen Erklärungen, die mir einfallen:
a) Partialagonisten sind gleichzeitig entweder orthosterische Agonisten und negative, allosterische Modulatoren oder aber orthosterische Antagonisten und positive, allosterische Modulatoren.
b) Der Ligand hat mehrere, metastabile Konformationen (über elektrostatische Carboxylat-/Ammonium-Wechselwirkungen, Wasserstoffbrücken, Pi-Stacking mit aromatischen Aminosäuren, van-der-Waals-Kräfte) im orthosterischen Zentrum, von denen mindestens eine agonistische und mindestens eine andere antagonistische Wirkungen exerziert.
Bei Wünschen, Fragen und Anregungen zu einem Medikament befragen Sie bitte den den Wirkstoff verordnenden Arzt oder den daran verdienenden Apotheker.
Jedenfalls bin ich, Protagonist 😉 , der Meinung, dass die Zeit der Typika endgültig um ist und es auch Leponex dabei nicht über ein Mittel der Reserve hinaus gebracht hat. Wer will schon unter irreversiblen Bewegungsstörungen leiden? Wer andauernd das Damoklesschwert einer potentiell lebensbedrohlichen Blutbildveränderung über sich schwingen sehen, von der Sedierung, Gewichtszunahme und den anticholinergen Nebenwirkungen des Clozapin einmal ganz zu schweigen?
Aripiprazol ist sicher für viele psychiatrisch Erkrankte ein brauchbarer Hoffnungsschimmer, das Caripiprazin auch, wenn nicht zu schwach in der Wirkung (hängt vom Individuum ab, deshalb obiger Warnhinweis 😉 ).
Brexpiprazol könnte 2026 als Generikum auf den Markt kommen:
https://www.pharmacompass.com/patent-expiry-expiration/rexulti
Eine Schande, dass es, Stand 2019, zwar in der EU zugelassen, in Deutschland jedoch nicht erstattet und deshalb auch nicht vertrieben wird! Auch Latuda (Lurasidon) ist inzwischen nicht mehr erhältlich, selbst dann, wenn man es selbst bezahlen wollte.
Bleibt, zu warten und Aripiprazol, Caripiprazin und Amisulprid in Betracht zu ziehen. Wobei das Amisulprid meiner subjektiven Erfahrung nach viele dem Dopamin D(2)-Agonismus geschuldete „unangenehme“ (Akathisie, …) Eigenschaften des Aripiprazols in einer Dosierung ab ~200mg/Tag nicht hat.