Der Preis für Cariprazin ist nun angepasst worden

Ich habe ja hier einen ausführlichen Post über Cariprazin gechrieben.

Cariprazin Preisstruktur

Ich habe auch darüber berichtet, dass das IQWiG und der GBA einen Zusatznutzen anerkannt haben, in diesem Fall eine im Vergleich zu anderen atypischen Antipsychotika besseren Wirksamkeit gegen Negativsymptome. Im letzten Schritt dieses Prozesses wird dann ein Verkaufspreis verhandelt. Dies ist nun geschehen, und die Preisstruktur ist in der Grafik oben dargestellt. Cariprazin kostet nun unabhängig von der Wirkstärke immer gleich viel (die geringen Unterschiede in den Tagestherapiekosten gehen auf die gesetzlich festgelegten prozentualen Aufschläge auf die Apothekenverkaufspreise zurück).

Tagestherapiekosten von ca. 3,60 € sind für ein patentgeschütztes atypisches Neuroleptikum erfreulich niedrig. Insbesondere in der Indikation „Therapie der Negativsymptomatik“ sollte dieser Preis kein Verordnunghindernis darstellen.

Disclaimer zu Interessenkonflikten:

Ich habe in der Vergangenheit ein Vortragshonorar von Recordati erhalten.

9 Gedanken zu “Der Preis für Cariprazin ist nun angepasst worden

  1. miasraum 24. April 2019 / 09:35

    Danke für diesen und auch den dazugehörigen Beitrag🙏👍

  2. Jochen 26. April 2019 / 16:48

    Ich hatte hierzu vorgestern schon einmal kommentiert, der Kommentar scheint aber wegen der vielen Links im Spamfilter hängengeblieben zu sein. Daher noch ein Versuch mit den Titeln statt direkter Verlinkung, wodurch die Paper trotzdem mit wenigen Klicks über PubMed oder selbst die einfache Google-Suche schnell auffindbar sein sollten:

    Die Berichte über eine (angebliche) Überlegenheit von Cariprazin bei primärer Negativsymptomatik sind leider maßlos übertrieben.

    Die Lancet-Studie von 2017 beziffert die Prä-Post-Differenz der PANSS-Negativsymptom-Summenscores für Risperidon auf 7,44 und für Cariprazin auf 8,90, was einer Risperidon-Cariprazin-Differenz von 1,46 Punkten entspricht.

    „Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial“

    Für die Mitleser: Die PANSS („Positive and Negative Symptom Scale“) ist ein psychometrisches Verfahren zur „Messung“ von Schizophrenie-Symptomen und der Goldstandard in klinischen Studien. Die Probanden/Patienten werden in 30 verschiedenen Symptomdimensionen auf einer Skala von 1 (nicht vorhanden) bis 7 (extrem) fremdbeurteilt (je nach Version auch von 0 – 6). Davon entfallen jeweils 7 Items auf Positiv- und Negativsymptomatik und 16 auf „allgemeine Psychopathologie“. Man kann also theoretisch Negativsymptom-Punktwertsummen zwischen 7 und 49 (bzw. zwischen 0 und 42) erreichen.

    Laut der Originalpublikation beträgt die Negativsymptom-Punktwertsumme bei Schizophrenie-Patienten im Mittel 21,01, mit einer Standardabweichung von 6,17.

    „The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for Schizophrenia“ („neuere“ Daten: „Preliminary analysis of positive and negative syndrome scale in ketamine-associated psychosis in comparison with schizophrenia“)

    Die Cariprazin-Risperidon-Differenz beträgt demnach also 1,46 / (21,01 – 7) = 10,4% der Differenz des Mittelwerts zum Minimalwert.

    An diesem Punkt stellt sich die Frage, welche praktische Bedeutung dieser Unterschied hat: Dazu gibt es einen weiteren, psychometrischen Test, die CGI („Clinical Global Impression“), die sowohl die Schwere der Erkrankung, als auch die erzielte Verbesserung auf Skalen von 1 bis 7 fremdbewertet.

    In diesem Zusammenhang gab es im März ein Paper auf der Seite der „Nature“, wo versucht wurde, die Negativsymptom-Punktwertsummen des PANSS und deren Änderungen den entsprechenden CGI-Werten zuzuordnen.

    „Linking PANSS negative symptom scores with the Clinical Global Impressions Scale: understanding negative symptom scores in schizophrenia“ (Der Ansatz ist nicht ganz neu und wurde in der Vergangenheit schon für PANSS-Gesamtpunktwerte angewandt: „Minimum Clinically Important Difference In The Positive And Negative Syndrome Scale Using Data From The CATIE Schizophrenia Trial“)

    Konkret heißt es dort:
    „For example, CGI-S scores of 1 (normal), 2, 3, 4, 5, and 6 (severely ill) corresponded to PANSS-FSNS scores of 7, 13, 19, 24, 29, and 35, respectively. Likewise, CGI-I scores of minimally improved, much improved, and very much improved corresponded to a change from baseline in PANSS-FSNS scores of -27%, -49%, and -100%, respectively. These are important findings for the interpretation of the results of trials in patients with persistent negative symptoms.“

    Die kleinste, klinisch bedeutsame Differenz wäre für den Durchschnittspatienten also erst ab einer Reduktion des Negativsymptom-Punktsummenwerts um (21,01 – 7) * 0,27 = 3,78 Punkte gegeben.

    Der Unterschied zwischen Cariprazin und Risperidon in der Wirkung gegen die Negativsymptomatik ist also weit davon entfernt, klinisch signifikant zu sein.

    Im Anschuss stellt sich die Frage: Wie wirksam ist überhaupt Risperidon gegen Negativsymptome?

    Die „beste“ Metaanalyse der letzten Jahre bescheinigt Risperidon dort eine Effektstärke von 0,42, schweigt sich allerdings über die Übersetzung in konkrete PANSS-Punktwerte aus. Es ist einzig zu erfahren, dass die durchschnittliche Reduktion der PANSS-Gesamtscores durch Nicht-Clozapin-Neuroleptika in publizierten Studien bei 9,6 (entsprechend Cohen’s d = 0,47) liegt.

    „Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors“

    Nimmt man optimistischerweise an, dass die Symptomreduktion homogen auf alle Symptomdomänen verteilt ist, ergibt sich mit 7 von 30 Items für Negativsymptome eine Abnahme der dortigen Punktwertsumme um 7/30 * 9,6 = 2,24.

    Selbst wenn man diese grob und sehr optimistisch (Der Publikationsbias und die verhältnismäßig geringere Wirkung gegen Negativsymptome bleiben unberücksichtigt, die Metaanalyse differenziert nicht zwischen primärer und sekundärer Negativsymptomatik, usw.) geschätzten Punkte zu den 1,46 der Cariprazin-Risperidon-Differenz hinzuaddieren würde, bliebe die Summe von 1,46 + 2,24 = 3,70 immer noch knapp hinter der Schwelle für eine Minimalverbesserung von 3,78 Punkten oder 27% zurück. Zu beachten ist hierbei außerdem noch, dass dies lediglich die Schwelle für die klinische Signifikanz der erwünschten Wirkung ist. Die Schwelle für einen positiven Nettonutzen unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen dürfte noch weitaus höher liegen.

    Fazit: Ein Wirksamkeitsunterschied von Cariprazin und Risperidon gegen Negativsymptome mag in der Welt der statistischen Signifikanz vielleicht existieren, wobei eine Reproduktion dieser Ergebnisse noch aussteht. Für die klinische Praxis ist er allerdings so winzig, dass er in praktisch allen Fällen irrelevant bleibt.

    Schlimmer noch: Weder Risperidon, noch Cariprazin scheinen absolut einen minimalen, klinisch bedeutsamen Unterschied in der Behandlung der Negativsymptomatik erzielen zu können. Wenn Cariprazin irgendeine spezielle Anwendungsnische haben sollte, dann eher als Neuroleptikum ohne endokrine (Prolaktin) und kardiale (Torsaden-Tachykardie) und mit verhältnismäßig geringeren, metabolischen Nebenwirkungen als Alternative zu Aripiprazol, aber nicht gegen Negativsymptomatik.

  3. sUbjecti.v. 12. Mai 2019 / 10:22

    https://en.wikipedia.org/wiki/Cariprazine#Side_effects erwähnt: „Regarding side effects, the label of cariprazine states, „The possibility of lenticular changes or cataracts cannot be excluded at this time.“[11]“ („VRAYLAR™ (cariprazine) capsule“ (PDF). Actavis Pharma. Retrieved 6 December 2018.)/( http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204370lbl.pdf ).

    Ist das jetzt noch aktuell? Was steht diesbezüglich im deutschen Beipackzettel (wäre zu recherchieren)?
    Stopp, ich habe den Beipackzettel eben angeguckt, über http://www.gelbe-liste.de https://www.gelbe-liste.de/produkte/beipackzettel_Reagila-3-mg-Hartkapseln.pdf :
    – Trübung der Linse im Auge, die zu einer Abnahme der Sehfähigkeit führt (Katarakt)
    ( Seltene Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) ). Ein „Grauer Star“ kommt allerdings oft unvorhergesehen und schon bei über 40-Jährigen verändert sich die Linse auch dahingehend, dass nicht mehr gut auf die Nähe scharfgestellt werden kann. Also bleibt offen, wie das u. a. im Tiermodell ausgesehen hat. Medikamente wie das Cariprazin werden ja über sehr lange Zeiträume eingenommen und daher kann sich dabei etwas als unklar herausstellen. Ergebnisse aus Tierversuchen lassen sich nicht ohne Weiteres auf das menschliche Gehirn oder auch den menschlichen Stoffwechsel übertragen (Neutralisation durch über die Nahrung und/oder Nahrungsergänzungsmittel zugeführte Antioxidantien möglich).

    Bei Aripiprazol waren es Netzhautveränderungen bei Ratten, die sich aber nicht in der Praxis auf den Menschen übertragen ließen und deshalb den Absatz des Wirkstoffs nicht mehr beeinflussen. Mehr „Mut zur Wahrheit“ würde dem Hersteller also gut zu Gesicht stehen und/oder steht ihm bisher (zumindest im angelsächsischen Raum) gut zu Gesicht. Ein Katarakt ist nichts, was man auf die leichte Schulter nehmen kann.

    @Jochen: Wir können froh sein, dass es eine Behandlungsalternative auch zu Aripiprazol, mehr aber noch im Fall des Risperidon gibt. Bereits das Xeplion wirkt besser auf Negativsymptome als das Risperidon, denn der Serotonin 5HT2A-Hemmung von Paliperidon ist erheblich schwächer gegenüber dem des (noch nicht verstoffwechselten) Risperidon. Risperidon kommt ja bekanntlich (oder unbekanntlich 🙂 ) von dem immer nur in Forschungsreihen erprobten, aber nie „eingesetzten“ Wirkstoff Ritanserin, welcher speziell das Serotonin 5HT2A dämpft und dafür gibt es anscheinend keine vernünftige Anwendung (man benutzt es nur bei Antipsychotika um die Nebenwirkungen der Dopamin-Dämpfung abzusenken bzw. deren Wirkung additiv zu verstärken).

    • Jochen 6. Juni 2019 / 07:57

      Dass Paliperidon dem Risperidon gegen Negativsymptomatik überlegen wäre, ist mir ehrlich gesagt neu. Hättest du vielleicht Studien oder Metaanalysen dazu parat?

      Der 5-HT2a-Rezeptor erscheint mir von seiner klinischen Bedeutung her massivst überschätzt. Die „atypischen“ Neuroleptika haben sich ja im Wesentlichen schon in den 90ern als Rohrkrepierer erwiesen. In der aktuellsten Metaanalyse ist Amisulprid die Nummer 2 in den Effektstärken nach Clozapin, obwohl es keine 5-HT2-serotonergen Effekte besitzt und Haliperidol und Fluphenazin liegen beide im oberen Mittefeld der vermeintlichen „Atypika“. Das einzige, echte Atypikum ist seit mittlerweile einem halben Jahrhundert Clozapin.

      Man hatte sich ja anfänglich gewundert, warum Indolalkaloide mit 5-HT2a-Agonismus halluzinogen, das endogene Serotonin aber „nur“ schwach delirant wirkt und selbst dieser Effekt neben Agitation, Krämpfen und Hyperthermie beim Serotonin-Syndrom eher im Hintergrund steht.

      Dann hatte man Ende der 00er Jahre herausgefunden, dass dieser Rezeptor Heterodimere mit dem mGluR2 bildet und nur „full“ bzw. „super agonists“ dieses Dimers überhaupt solche Effekte zeigen. (Etliche Paper dazu, einfach „5-HT2a“ und „mGluR2“ bei PudMed eintippen!)

      Dann kamen die Zulassungsverfahren der Sulfonylbicyclohexane als mGluR2-Agonisten gegen die Negativsymptomatik: Pomaglumetad und dessen Methioninamid. Beide sind in Phase II krachend gescheitert (und Olanzapin im Übrigen auch!) und seitdem ist das Thema meines Erachtens erledigt.

      Der 5-HT2a-Rezeptor selber ist auch pharmakodynamisch ein eher undankbares Ziel, weil die anderen Subtypen 5-HT2b und c mit großer Vorsicht zu genießen sind. Insbesondere 5-HT2b ist einer der Gründe, warum die „Atypika“ alle „dirty drugs“ mit prinzipiell vermeidbaren, antihistaminischen oder -cholinergen Nebeneffekten sind.

      5-HT2b ist ein kardiologisches Antitarget, dessen Agonisten (Fenfluramin!) Mitralklappeninsuffizienzen verursachen können. 5-HT2c ist maßgeblich an der Appetitregulation beteiligt, hat eine bedeutsame, konstitutive Aktivität in Abwesenheit von Serotonin und kann bei Funktionsverlust Hyperphagie bewirken (Prader-Willi-Syndrom!). Die Funktion ist aber meines Wissens noch nicht komplett verstanden, weil z.B. Fluoxetin und Agomelatin keine erhebliche Gewichtszunahme bewirken, Olanzapine aber in extremem Maße, obwohl alle drei dort antagonistisch wirken.

      • Jochen 6. Juni 2019 / 08:00

        *Haloperidol, sorry!

      • sUbjecti-v- 7. Juni 2019 / 07:51

        Das Paliperidon oder der Metabolit Paliperidon 🙂 hat eine deutlich schwächere Wirkung bezüglich Serotonin 5HT2A-Antagonisierung als das Substrat Risperidon/“Risperdal (R)“. Es ist für F25.x Schizoaffektive ~ zugelassen worden, meine Vermutung ist, dass das Risperidon (z. B.) den Patienten durch seine starke Wirkung an Serotonin 5HT2A die Stimmung und die Gelassenheit verhagelt hat, so dass es zu häufigen Therapieabbrüchen kam.

        Auf https://www.schizophrenie24x7.de/ lobt der Hersteller das Risperidon an einer Stelle speziell wegen dessen Serotonin 5HT2A-Antagonismus bzw. hemmender Rezeptorbelegung. Hierbei halte ich mich aber an den Merkspruch „Jede Mutter lobt ihre Butter“, ich denke eher, dass das Serotonin 5HT2A etwas die Dopaminausschüttung fördern kann, ansonsten aber prakisch keine psychoserelevante (bis auf die Sedierung, zum Beispiel Pipamperon sediert sehr stark, obwohl keine Histamin H1-Blockade) Wirkung zeitigt.

        Was mich als medizinischen Laien interessieren würde wäre im Moment, ob der Ligand (das Neuroleptikum) im „atypischen“ Bereich seinen Namen „atypisch“/2nd gen. hauptsächlich daher hat, dass an Dopamin D2 (oder auch D3/D4) schwächer oder stärker gebunden wird, während bei hochpotenten „klassischen“ oder „typischen“ Wirkstoffen immer eine starke Bindung statt „hit and run Effekt“ vorliegt. Dies würde die unterschiedlichen Werte diesbezüglich in der englischsprachigen Wikipedia (die aus chemischen Analysen von Gehirnen toter Tiere und PET-Untersuchungen am Menschen stammen) und in der Fachliteratur (einschließlich Leitlinien) erklären. Das geringere Auftreten von EPMS bei 2gen gegenüber 1gen ließe sich ebenfalls darüber erklären.

        Interessant finde ich auch, dass eine Empfehlung der DGSP e.V. in die Leitlinien F2 übernommen wurde, welche besagt, dass der Arzt auch ein Absetzen begleiten muss. Beziehungsweise eine Begleitung sowohl von Dosisreduktionen die er nicht gut heißt als auch von einem Ausschleichen der Wirkstoffe „anbieten“ muss. Offensichtlich ist das ideale Medikament immer noch nicht gefunden und in Bezug auf mich heißt das dann etwa (bin Laie und erkrankt), dass auch die Kombination zweier oder sogar dreier (eines davon zum Schlafen bzw. als Einschlafhilfe, falls benötigt) Neuroleptika nicht ausgeschlossen werden kann. Ich nehme zur Zeit Aripiprazol 15mg/Tag und Pipamperon 10mg abends und bin mit dieser Kombination eigentlich ganz zufrieden (zuvor waren es 200mg Amisulprid, die ich wegen Prolaktin zugunsten des Ari ausgeschlichen habe).

      • Jochen 7. Juni 2019 / 17:24

        Die große Leucht-Metaanalyse von 2017 findet keinen signifikanten Unterschied zwischen Risperidon und Paliperidon (allein) gegen Negativsymptome, mit einer winzigen Tendenz zugunsten von Risperidon: https://ajp.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.2017.16121358

        Zu deiner Frage, typische vs. „atypische“ Neuroleptika:

        Der Begriff des „Atypikums“ hängt eng mit der Widerlegung der sogenannten Haaseschen Schwellen-Hypothese durch Clozapin zusammen. Laut Haase (renommierter Psychiater in den 60er Jahren) sollte die „antipsychotische“ Wirkung einer Substanz linear mit ihrer antidopaminergen zusammenhängen, für die Störungen der extrapyramidalen Motorik ein relativ guter Indikator sind.

        Wenn man z.B. für die typischen Neuroleptika in einem Koordinatensystem die Dissoziationskonstanten am Dopamin-Rezeptor D2 (kleine Dissoziationskonstante = starke Bindung an den Rezeptor = starke Unterbrechung der natürlichen, dopaminergen Signalübertragung) gegen die mittlere Tagesdosis aufträgt, bekommt man annähernd eine Gerade. Kurzum: Je „stärker“ die Substanz den Rezeptor blockiert, desto geringer die erforderliche Dosis, um Positivsymptome zu lindern.

        Fügt man dann allerdings noch Clozapin hinzu, landet es weit abseits dieser Linie. Clozapin wirkt also bereits bei viel geringeren Dosen antipsychotisch, als es vor dem Hintergrund seiner Bindungsfähigkeit an DRD2-Rezeptoren eigentlich zu erwarten wäre. Die Schwellenwert-Hypothese nach Haase war damit widerlegt. Deshalb lautete der deutsche Präparatename auch „Leponex“, von lateinisch „Lepus“ = Hase und „Nex“ = Tod, und Clozapin galt als einziger Abweichler von der Haaseschen Regel als „atypisch“.

        Weil extrapyramidal-motorische Störungen einerseits für die Patienten sehr störend und andererseits durch ihre Offensichtlichkeit enorm stigmatisierend sind, galt die antipsychotische Wirkung von Clozapin unterhalb des Schwellenwerts für EPMS als großer Fortschritt. Hinzu kam, dass sich Clozapin auch bei Patienten als wirksam erwies, die auf typische Neuroleptika zuvor nicht angesprochen hatten, es insgesamt wirkstärker ist und außerdem suizidpräventiv wirkt, also Selbsttötungen verhindert.

        Damit endet aber leider auch schon die Erfolgsgeschichte: Es hat schwere Nebenwirkungen, die auf der Blockade von Serotonin-, Acetylcholin-, Histamin- und Noradrenalin-Rezeptoren beruhen, und kann potenziell tödliche Herzmuskelentzündungen und gleich mehrere Arten von Blutbildungsstörungen auslösen.

        In der Folgezeit hat sich die pharmazeutische Industrie bemüht, Substanzen zu entwickeln, die die überlegene, antipsychotische Wirkung und die ausbleibenden EPMS des Clozapins zeigen, ohne dessen zahlreiche und schwere Nebenwirkungen zu teilen.

        Also hat man sich auf die Suche nach möglichen Eigenschaften begeben, die diese Überlegenheit erklären könnten. Die Frage war: Welche neurophysiologischen Effekte sind exklusiv bei Clozapin, aber keinem anderen damaligen Neuroleptikum zu finden?

        Der auffälligste Kandidat war der Serotonin-Rezeptor 5-HT2a, der zu dieser Zeit für die halluzinogenen Effekte von LSD, Psilocin und Psilocybin verantwortlich gemacht wurde. Daher glaubte man zunächst irrtümlich, ein gutes Psychose-Modell gefunden zu haben.

        Was man aber nicht bedacht hatte: Diese sogenannten Indolalkaloide rufen überwiegend optische Halluzinationen hervor, die für schizophrene und schizoaffektive Störungen im Gegensatz zu akustischen eher untypisch sind. Außerdem ist ihre Wirkung „entaktogen“, also das Gefühlserleben verstärkend, was geradezu im Widerspruch zur Affektverflachung bei der schizophrenen Negativsyptomatik steht.

        Trotzdem hat man eine ganze Reihe von kombinierten DRD2- und 5-HT2a-Antagonisten entwickelt, die alle (selbst Quetiapin und Sertindol) EPMS verursachen können, wenn auch deutlich seltener, und von denen kein einziges an die antipsychotische Wirkung von Clozapin herankommt.

        Diese sogenannten „Atypika“ sind in ihrem Bindungsverhalten an DRD2 und 5-HT2a extrem uneinheitlich. Risperidon blockiert beide sehr stark und verdrängt tendenziell sowohl Dopamin, also auch Serotonin von ihren Rezeptoren. Quetiapin blockiert beide kaum, weil es jeweils eher selber verdrängt wird. Und Amisulprid, das in der Literatur in aller Regel als Atypikum geführt wird, bindet überhaupt nicht an 5-HT2.

        Das einzige Neuroleptikum, das die Bezeichnung „atypisch“ wirklich verdient, ist nach wie vor Clozapin. Der relevante Unterschied ist der zwischen Clozapin und Nicht-Clozapin-Neuroleptika, nicht der zwischen „reinen“ Dopamin- und kombinierten Dopamin-/Serotonin-Antagonisten.

        Meine Meinung zur Polypragmasie allgemein (der Verschreibung mehrerer/vieler Medikamente, teilweise derselben Wirkstoffklasse):

        Die Wirkung mehrerer Neuroleptika ist nicht additiv, sondern unterliegt einem „diminishing returns“ Effekt. Auf Deutsch: Nehme ich die Neuroleptika A und B zusammen, dann habe ich davon nicht die Summe der Effekte, die hätte, wenn ich jeweils Neuroleptikum A oder B einzeln nehmen würde, sondern in aller Regel deutlich weniger.

        Gleichzeitig steigt aber die Anzahl möglicher Wechselwirkungen quadratisch an. Mit n Arzneimitteln riskiere ich (n²-n)/2 potenzielle Arzneimittelinteraktionen.

        Meiner Erfahrung nach liegt bei einer Kombinationstherapie fast nie die Situation vor, dass die anfängliche Therapie zwar merkliche Verbesserungen erzielt hat, aber nur das Ergebnis immer noch unbefriedigend ist. Stattdessen sind die Effekte meist nicht feststellbar, bestenfalls fraglich oder bedeutend zu gering, um die Nebenwirkungen zu rechtfertigen. In solchen Fällen wäre ein Wechsel statt einer Kombination plausibler, und zwar möglichst auf eine Substanz mit einem abweichenden, pharmakodynamischen Profil.

        Einzelfallempfehlungen oder medizinische Beratungen kann ich aber selbstverständlich aus rechtlichen und berufethischen Gründen hier nicht geben, zumal ich das aus der Ferne auch gar nicht fachlich beurteilen könnte.

  4. sUbjecti.v. 8. Juni 2019 / 15:44

    : Einzelfallempfehlungen oder medizinische Beratungen kann ich aber selbstverständlich aus rechtlichen und berufethischen Gründen hier nicht geben, zumal ich das aus der Ferne auch gar nicht fachlich beurteilen könnte.

    Dann muss ich jetzt auch noch einmal dazusagen, dass ich mir das als medizinischer Laie und beruflich im gewerblich-technischen Sektor tätiger Arbeitnehmer noch viel weniger zutraue. Ich habe nur viel gelesen, das Wichtigste davon stammt aus dem Internet, en.wikipedia.org vor allem, was bei mir wie wirkt, darüber stelle ich hauptsächlich Vermutungen an, bezüglich der Kombinationstherapie denke ich auch dass sie an sich eher schlecht ist, jedoch probiere ich es immer mit Medikamenten unterschiedlicher Rezeptorbindungsprofile aus und habe dabei eigentlich noch keine relevante Abschwächung der Wirkung der Medikamente durch ihren „konzertierten“ (was nicht stattfinden soll 😐 ) Einsatz beobacht. Freilich wird sich der „Durchschnittsendverbraucher“ am ehesten die Therapie mit nur einem Wirkstoff für sich wünschen.

    • Jochen 8. Juni 2019 / 20:16

      Wirkabschwächungen durch Wechselwirkungen von Medikamenten sind eher selten und kommen meistens dadurch zustande, dass ein Medikament A den „Schalter“ für das „Ablesen“ bestimmter Enzyme aus ihrem „Bauplan“-Gen „anknipst“ und eines dieser Enzyme ausgerechnet für den Abbau von Medikament B zuständig ist.

      Dieser Prozess führt dazu, dass die Konzentration von Medikament B durch den beschleunigten Abbau trotz regelmäßiger Einnahme eigentlich angemessener Dosen weit unter die Wirksamkeitsschwelle fällt. Die „Klassiker“, die solche Enzyminduktionen verursachen, sind Carbamazepin und Johanniskraut.

      Die Abnahme des Grenznutzens bei Kombinationstherapien kommt aber in der Regel durch einen anderen Effekt zustande.

      Beispiel Neuroleptika: Für eine antipsychotische Wirkung müssen mindestens 60-65% der DRD2 belegt werden, ab 80% gibt es recht zuverlässig EPMS und über 95% werden praktisch nie erreicht, weil das körpereigene Dopamin in einem deutlichen Überschuss vorliegt und daher trotz teilweise schwächerer Bindung das Neuroleptikum durch die schiere Anzahl seiner Moleküle verdrängt.

      Wenn ich jetzt ein wenigstens mittelpotentes Neuroleptikum in der höchsten, zugelassenen Tagesdosis gebe, dann sind in den allermeisten Fällen schon 85%+ der Rezeptoren besetzt und Neuroleptikum #2 liefert nur noch wenige, zusätzliche Prozentpunkte zusätzlich belegter Rezeptoren und selbst das nur, wenn es a) stärker bindet als Neuroleptikum #1, und b) selber in der Nähe seiner Tageshöchstdosis gegeben wird.

      Anders mit den Nebenwirkungen: Wenn z.B. Neuroleptikum #1 Müdigkeit und Gewichtszunahme verursacht (typische, antihistaminerge Nebenwirkungen) und Neuroleptikum #2 Verstopfung und Sehstörungen (typische, anticholinerge Nebenwirkungen) dann hat man in der Kombinationstherapie beides, und zwar ungemindert.

      Fazit: Je mehr kombiniert wird, desto geringer wird im Allgemeinen der Zuwachs der erwünschten Wirkung im Vergleich zur Monotherapie, also der Behandlung mit nur einem Wirkstoff. Weil die Nebenwirkungen aber auf unterschiedlichen Mechanismen beruhen, gibt es diesen begrenzenden Effekt dort nicht. Das Verhältnis von Nutz- und Schadwirkungen verschlechtert sich also zusehends.

      Was wir über die Wirkung von Therapien wissen, das wissen wir aus Placebo-kontrollierten Studien mit einer Vielzahl von Teilnehmern. Diese sogenannten RCTs („randomized, controlled trial“) sind der Goldstandard der medizinischen Forschung, aber leider nicht ohne Schwächen.

      Einer der Hauptkritikpunkte lautet, dass man von den Durchschnittswerten einer Vielzahl von häufig sehr unterschiedlichen Studienteilnehmern nicht auf Einzelfälle schließen könne. Man spricht von einem „ökologischen Fehlschluss“.

      Beispiel: Wenn in Spanien monatelange Dürre herrscht, währenddessen aber Bangladesh vom Monsun unter Wasser gesetzt wird, dann bewegt sich die mittlere Niederschlagsmenge vielleicht im üblichen Rahmen. Trotzdem herrscht an beiden Orten Extremwetter.

      Es kann also durchaus vorkommen, dass Behandlungen, die im Allgemeinen als hochwirksam oder gut verträglich bekannt sind, einzelnen Patienten nichts nutzen, ihnen eventuell sogar schaden oder schwere Nebenwirkungen verursachen. Umgekehrt kann es natürlich auch sein, dass Behandlungen, von denen man allgemein eher Abstand nehmen würde, weil die Wirkung in der Regel schwach ist oder die Nebenwirkungen überwiegen, im Einzelfall gute Ergebnisse bei guter Verträglichkeit erzielen.

      Von daher will ich gar nicht ausschließen, dass Kombinationstherapien in Einzelfällen sinnvoll sein können. Aus meiner persönlichen Erfahrung würde ich trotzdem behaupten, dass 90%+ der Kombinationstherapien, mit denen ich zu tun habe, komplett unsystematisch stattfinden. Und im überwiegenden Teil der restlichen ca. 10% handelt es sich um Kombinationen mit niederpotenten Neuroleptika, die unter falscher Flagge zur Schlafförderung eingesetzt werden.

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