Der Preis für Cariprazin ist nun angepasst worden

Ich habe ja hier einen ausführlichen Post über Cariprazin gechrieben.

Cariprazin Preisstruktur

Ich habe auch darüber berichtet, dass das IQWiG und der GBA einen Zusatznutzen anerkannt haben, in diesem Fall eine im Vergleich zu anderen atypischen Antipsychotika besseren Wirksamkeit gegen Negativsymptome. Im letzten Schritt dieses Prozesses wird dann ein Verkaufspreis verhandelt. Dies ist nun geschehen, und die Preisstruktur ist in der Grafik oben dargestellt. Cariprazin kostet nun unabhängig von der Wirkstärke immer gleich viel (die geringen Unterschiede in den Tagestherapiekosten gehen auf die gesetzlich festgelegten prozentualen Aufschläge auf die Apothekenverkaufspreise zurück).

Tagestherapiekosten von ca. 3,60 € sind für ein patentgeschütztes atypisches Neuroleptikum erfreulich niedrig. Insbesondere in der Indikation „Therapie der Negativsymptomatik“ sollte dieser Preis kein Verordnunghindernis darstellen.

Disclaimer zu Interessenkonflikten:

Ich habe in der Vergangenheit ein Vortragshonorar von Recordati erhalten.

3 Gedanken zu “Der Preis für Cariprazin ist nun angepasst worden

  1. Ich hatte hierzu vorgestern schon einmal kommentiert, der Kommentar scheint aber wegen der vielen Links im Spamfilter hängengeblieben zu sein. Daher noch ein Versuch mit den Titeln statt direkter Verlinkung, wodurch die Paper trotzdem mit wenigen Klicks über PubMed oder selbst die einfache Google-Suche schnell auffindbar sein sollten:

    Die Berichte über eine (angebliche) Überlegenheit von Cariprazin bei primärer Negativsymptomatik sind leider maßlos übertrieben.

    Die Lancet-Studie von 2017 beziffert die Prä-Post-Differenz der PANSS-Negativsymptom-Summenscores für Risperidon auf 7,44 und für Cariprazin auf 8,90, was einer Risperidon-Cariprazin-Differenz von 1,46 Punkten entspricht.

    „Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial“

    Für die Mitleser: Die PANSS („Positive and Negative Symptom Scale“) ist ein psychometrisches Verfahren zur „Messung“ von Schizophrenie-Symptomen und der Goldstandard in klinischen Studien. Die Probanden/Patienten werden in 30 verschiedenen Symptomdimensionen auf einer Skala von 1 (nicht vorhanden) bis 7 (extrem) fremdbeurteilt (je nach Version auch von 0 – 6). Davon entfallen jeweils 7 Items auf Positiv- und Negativsymptomatik und 16 auf „allgemeine Psychopathologie“. Man kann also theoretisch Negativsymptom-Punktwertsummen zwischen 7 und 49 (bzw. zwischen 0 und 42) erreichen.

    Laut der Originalpublikation beträgt die Negativsymptom-Punktwertsumme bei Schizophrenie-Patienten im Mittel 21,01, mit einer Standardabweichung von 6,17.

    „The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for Schizophrenia“ („neuere“ Daten: „Preliminary analysis of positive and negative syndrome scale in ketamine-associated psychosis in comparison with schizophrenia“)

    Die Cariprazin-Risperidon-Differenz beträgt demnach also 1,46 / (21,01 – 7) = 10,4% der Differenz des Mittelwerts zum Minimalwert.

    An diesem Punkt stellt sich die Frage, welche praktische Bedeutung dieser Unterschied hat: Dazu gibt es einen weiteren, psychometrischen Test, die CGI („Clinical Global Impression“), die sowohl die Schwere der Erkrankung, als auch die erzielte Verbesserung auf Skalen von 1 bis 7 fremdbewertet.

    In diesem Zusammenhang gab es im März ein Paper auf der Seite der „Nature“, wo versucht wurde, die Negativsymptom-Punktwertsummen des PANSS und deren Änderungen den entsprechenden CGI-Werten zuzuordnen.

    „Linking PANSS negative symptom scores with the Clinical Global Impressions Scale: understanding negative symptom scores in schizophrenia“ (Der Ansatz ist nicht ganz neu und wurde in der Vergangenheit schon für PANSS-Gesamtpunktwerte angewandt: „Minimum Clinically Important Difference In The Positive And Negative Syndrome Scale Using Data From The CATIE Schizophrenia Trial“)

    Konkret heißt es dort:
    „For example, CGI-S scores of 1 (normal), 2, 3, 4, 5, and 6 (severely ill) corresponded to PANSS-FSNS scores of 7, 13, 19, 24, 29, and 35, respectively. Likewise, CGI-I scores of minimally improved, much improved, and very much improved corresponded to a change from baseline in PANSS-FSNS scores of -27%, -49%, and -100%, respectively. These are important findings for the interpretation of the results of trials in patients with persistent negative symptoms.“

    Die kleinste, klinisch bedeutsame Differenz wäre für den Durchschnittspatienten also erst ab einer Reduktion des Negativsymptom-Punktsummenwerts um (21,01 – 7) * 0,27 = 3,78 Punkte gegeben.

    Der Unterschied zwischen Cariprazin und Risperidon in der Wirkung gegen die Negativsymptomatik ist also weit davon entfernt, klinisch signifikant zu sein.

    Im Anschuss stellt sich die Frage: Wie wirksam ist überhaupt Risperidon gegen Negativsymptome?

    Die „beste“ Metaanalyse der letzten Jahre bescheinigt Risperidon dort eine Effektstärke von 0,42, schweigt sich allerdings über die Übersetzung in konkrete PANSS-Punktwerte aus. Es ist einzig zu erfahren, dass die durchschnittliche Reduktion der PANSS-Gesamtscores durch Nicht-Clozapin-Neuroleptika in publizierten Studien bei 9,6 (entsprechend Cohen’s d = 0,47) liegt.

    „Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors“

    Nimmt man optimistischerweise an, dass die Symptomreduktion homogen auf alle Symptomdomänen verteilt ist, ergibt sich mit 7 von 30 Items für Negativsymptome eine Abnahme der dortigen Punktwertsumme um 7/30 * 9,6 = 2,24.

    Selbst wenn man diese grob und sehr optimistisch (Der Publikationsbias und die verhältnismäßig geringere Wirkung gegen Negativsymptome bleiben unberücksichtigt, die Metaanalyse differenziert nicht zwischen primärer und sekundärer Negativsymptomatik, usw.) geschätzten Punkte zu den 1,46 der Cariprazin-Risperidon-Differenz hinzuaddieren würde, bliebe die Summe von 1,46 + 2,24 = 3,70 immer noch knapp hinter der Schwelle für eine Minimalverbesserung von 3,78 Punkten oder 27% zurück. Zu beachten ist hierbei außerdem noch, dass dies lediglich die Schwelle für die klinische Signifikanz der erwünschten Wirkung ist. Die Schwelle für einen positiven Nettonutzen unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen dürfte noch weitaus höher liegen.

    Fazit: Ein Wirksamkeitsunterschied von Cariprazin und Risperidon gegen Negativsymptome mag in der Welt der statistischen Signifikanz vielleicht existieren, wobei eine Reproduktion dieser Ergebnisse noch aussteht. Für die klinische Praxis ist er allerdings so winzig, dass er in praktisch allen Fällen irrelevant bleibt.

    Schlimmer noch: Weder Risperidon, noch Cariprazin scheinen absolut einen minimalen, klinisch bedeutsamen Unterschied in der Behandlung der Negativsymptomatik erzielen zu können. Wenn Cariprazin irgendeine spezielle Anwendungsnische haben sollte, dann eher als Neuroleptikum ohne endokrine (Prolaktin) und kardiale (Torsaden-Tachykardie) und mit verhältnismäßig geringeren, metabolischen Nebenwirkungen als Alternative zu Aripiprazol, aber nicht gegen Negativsymptomatik.

  2. https://en.wikipedia.org/wiki/Cariprazine#Side_effects erwähnt: „Regarding side effects, the label of cariprazine states, „The possibility of lenticular changes or cataracts cannot be excluded at this time.“[11]“ („VRAYLAR™ (cariprazine) capsule“ (PDF). Actavis Pharma. Retrieved 6 December 2018.)/( http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204370lbl.pdf ).

    Ist das jetzt noch aktuell? Was steht diesbezüglich im deutschen Beipackzettel (wäre zu recherchieren)?
    Stopp, ich habe den Beipackzettel eben angeguckt, über http://www.gelbe-liste.de https://www.gelbe-liste.de/produkte/beipackzettel_Reagila-3-mg-Hartkapseln.pdf :
    – Trübung der Linse im Auge, die zu einer Abnahme der Sehfähigkeit führt (Katarakt)
    ( Seltene Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) ). Ein „Grauer Star“ kommt allerdings oft unvorhergesehen und schon bei über 40-Jährigen verändert sich die Linse auch dahingehend, dass nicht mehr gut auf die Nähe scharfgestellt werden kann. Also bleibt offen, wie das u. a. im Tiermodell ausgesehen hat. Medikamente wie das Cariprazin werden ja über sehr lange Zeiträume eingenommen und daher kann sich dabei etwas als unklar herausstellen. Ergebnisse aus Tierversuchen lassen sich nicht ohne Weiteres auf das menschliche Gehirn oder auch den menschlichen Stoffwechsel übertragen (Neutralisation durch über die Nahrung und/oder Nahrungsergänzungsmittel zugeführte Antioxidantien möglich).

    Bei Aripiprazol waren es Netzhautveränderungen bei Ratten, die sich aber nicht in der Praxis auf den Menschen übertragen ließen und deshalb den Absatz des Wirkstoffs nicht mehr beeinflussen. Mehr „Mut zur Wahrheit“ würde dem Hersteller also gut zu Gesicht stehen und/oder steht ihm bisher (zumindest im angelsächsischen Raum) gut zu Gesicht. Ein Katarakt ist nichts, was man auf die leichte Schulter nehmen kann.

    @Jochen: Wir können froh sein, dass es eine Behandlungsalternative auch zu Aripiprazol, mehr aber noch im Fall des Risperidon gibt. Bereits das Xeplion wirkt besser auf Negativsymptome als das Risperidon, denn der Serotonin 5HT2A-Hemmung von Paliperidon ist erheblich schwächer gegenüber dem des (noch nicht verstoffwechselten) Risperidon. Risperidon kommt ja bekanntlich (oder unbekanntlich 🙂 ) von dem immer nur in Forschungsreihen erprobten, aber nie „eingesetzten“ Wirkstoff Ritanserin, welcher speziell das Serotonin 5HT2A dämpft und dafür gibt es anscheinend keine vernünftige Anwendung (man benutzt es nur bei Antipsychotika um die Nebenwirkungen der Dopamin-Dämpfung abzusenken bzw. deren Wirkung additiv zu verstärken).

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