Therapeutisches Drug Monitoring


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Sowohl als Arzt als auch als Patient hat man zunächst einmal im Kopf, dass es einen Zusammenhang zwischen der Dosis eines Medikamentes und dessen Wirkungen und Nebenwirkungen gibt, und das ist ja auch richtig. Man kennt das vom Alkohol: Wenn ich ein Glas Wein trinke, entspannt mich das, wenn ich fünf Gläser Wein trinke, wird die Zunge schwer und der Gang unsicher.
Was aber viel besser mit Wirkungen und Nebenwirkungen zusammenhängt als die Dosis, ist der Blutspiegel, auch das kennt man vom Alkohol. Der schwere Bayer braucht mehr Gläser Bier, um auf einen Blutspiegel von 0,8 Promille zu kommen, die leichte Hamburgerin braucht weniger. Wenn man die beiden nach drei Maß Bier untersucht, findet man sehr unterschiedliche Nebenwirkungen. Wenn man aber beide bei 0,8 Promille untersucht (dafür muss der schwere Bayer mehr Bier trinken als die Hamburgerin), sind die Nebenwirkungen vergleichbarer. Gut, es gibt auch noch den Gewöhnungseffekt, den lasse ich hier mal außen vor. Die Wirkungen und Nebenwirkungen des Alkohols lassen sich also besser mit dessen Blutspiegel ins Verhältnis setzen als mit der Menge der getrunkenen Gläser. Deswegen gibt es in der Straßenverkehrsordnung auch keine Begrenzung der getrunkenen Menge, sondern Grenzen des erreichten Blutspiegels.
Auch bei Medikamenten und Psychopharmaka ist es so, dass eine bestimmte Dosis bei unterschiedlichen Menschen zu sehr unterschiedlichen Blutspiegeln führen kann, und dieser Effekt ist weit ausgeprägter, als wir es vom Alkohol kennen. Es ist sehr wohl möglich, dass ein Patient bei der Standarddosis eines Medikamentes nur die Hälfte des üblichen Blutspiegels aufbaut, und die erwünschte Medikamentenwirkung ausbleibt, und ein anderer Patient bei der gleichen Dosis das Doppelte des normalen Wirkspiegels aufbaut, und dieser unter starken Nebenwirkungen leidet. Daher ist es auch in der Psychopharmakologie sinnvoll, in bestimmten Situationen den Blutspiegel zu messen.

In welchen Situationen sollte ich den Medikamentenspiegel bestimmen?

Es gibt vier klassische Situationen, in denen ich den Medikamentenspiegel messen sollte:
– Wenn ich wissen möchte, ob der Patient sein Medikament überhaupt einnimmt, also mit der Frage, ob der Medikamentenspiegel Null ist.
– Wenn die erwartete Wirkung ausbleibt, also mit der Frage, ob der Medikamentenspiegel zu niedrig ist.
– Wenn ungewöhnlich starke Nebenwirkungen auftreten, also mit der Frage, ob der Medikamentenspiegel zu hoch ist.
– Bei Medikamenten mit einem engen therapeutischen Fenster, wie zum Beispiel Lithium, also mit der Frage, ob ich die richtige Dosis verordne und einen sicheren Spiegel erreiche.

Zu welchem Zeitpunkt messe ich den Medikamentenspiegel?

In der Regel messe ich den Talspiegel im steady-state.
Der Talspiegel ist der niedrigste Spiegel der Schwankung über den Tag.
Den steady-state erreicht ein Medikament ungefähr nach fünf Halbwertszeiten.
Nehmen wir als Beispiel eine Medikation mit Citalopram 10 mg morgens um 08:00. Citalopram hat eine Halbwertszeit von knapp 2 Tagen. Wenn ich also am Montag, den 1. Januar mit dieser Dosis anfange, und der Patient im Folgenden jeden Tag morgens eine Tablette Citalopram 10 mg einnimmt, dann erreicht er nach etwa 10 Tagen den steady-state. Ein geeigneter Tag für die Messung wäre also Donnerstag der 10. Januar. Der Talspiegel wird am Morgen vor der geplanten Tabletteneinnahme erreicht, im Abstand von 23 Stunden und 55 Minuten zur letzten Tablette. Ich nehme also am Donnerstag, den 10. Januar um 07:55 vor der Tabletteneinnahme den Blutspiegel ab.
Es gibt Ausnahmen.
So ist es üblich, den Lithium-Spiegel morgens vor der Morgenmedikation zu bestimmen, auch wenn die Hauptdosis des Lithiums abends verabreicht wird; die Referenzbereiche sind auf diese häufige Praxis ausgerichtet. Auch gibt es Medikamente mit einer so kurzen Halbwertszeit, dass der Talspiegel sehr niedrig ist, wie Agomelatin oder ADHS-Therapeutika. Bei diesen Medikamenten misst man den Maximalspiegel eine Stunde nach der Einnahme; diese Bestimmungen werden in der Praxis aber selten durchgeführt.

Gibt es eine Daumenregel für die Korrektur eines zu niedrigen oder zu hohen Spiegels?

Also das ist jetzt sehr vereinfacht, aber bei vielen Psychopharmaka gibt es einen halbwegs linearen Zusammenhang zwischen Dosis und Blutspiegel. Das heißt, wenn der Blutspiegel nur halb so hoch ist, wie ich anstrebe, dann erwarte ich, dass ich die Dosis in etwa verdoppeln muss, um mein Ziel zu erreichen. Das mache ich natürlich dennoch in kleinen Schritten unter zwischenzeitlicher Spiegelkontrolle. Bei Lithium funktioniert diese Daumenregel oft ganz gut. Wenn ein Spiegel andererseits doppelt so hoch ist, wie ich es anstrebe, dann lege ich zwei Halbwertszeiten Pause ein und taste mich danach erst mal an die Hälfte der früheren Dosis heran, wieder unter zwischenzeitlichen Spiegelkontrollen.
Diese Daumenregel gilt wirklich nicht für alle Medikamente, und sie gilt auch nur, wenn ich nur ein Medikament in Monotherapie gebe. Sobald ich mehrere Medikamente kombiniere, die eine pharmakokinetische Wechselwirkung miteinander eingehen, gilt diese Daumenregel gerade eben nicht mehr. Wenn ich zum Beispiel ein Medikament gebe, das den Abbau eines anderen Medikamentes bremst, kann eine Dosissteigerung diesen Medikamentes um 10 % leicht zu einer Blutspiegelsteigerung von 50 % führen…

Wie lauten die Empfehlungen der Experten zum Therapeutischen Drug Monitoring

Es gibt seit langem eine Arbeitsgruppe, die Konsensus-Leitlinien für das Therapeutisches Drug-Monitoring in der Neuropsychopharmakologie herausgibt. Aktuell koordiniert der Deutsche Psychopharmakologe Prof. Hiemke diese Gruppe. Im Update 2017 wird sehr ausführlich der aktuelle Stand sowie das Best-Practise-Vorgehen zur Bestimmung und Interpretation der wichtigsten Neuropsychopharmaka dargestellt. Das englischsprachige paper von Hiemke et al. findet sich kostenlos als PDF hier1. In der Zeitschrift Psychopharmakologie gibt es eine sehr gute deutsche Übersetzung und Zusammenfassung, allerdings setzt der Zugang zum Volltext ein Abonnement der Zeitschrift voraus2.

Die Therapeutischen Referenzbereiche der wichtigsten Medikamente

Ich habe in diesem Kapitel die Therapeutischen Referenzbereiche nur der Medikamente zusammen gestellt, die ich in meinem Buch Psychopharmakotherapie griffbereit behandele, diese sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Antidepressiva

Medikament Therapeutischer Referenzbereich Halbwertszeit Anmerkung
Citalopram 50-110 ng/ml 38-48 h
Escitalopram 15-80 ng/ml 27-32 h
Sertralin 10-150 ng/ml 22-36 h
Venlafaxin+O-Desmethylvenlafaxin 100-400 ng/ml 14-18 h, 10-17 h (Retardformulierung)
Duloxetin 30-120 ng/ml 9-19 h
Milnacipran 100-150 ng/ml 20-40 h Eine 80%-ige Besetzung der 5HT und NA-Transporter wird erst bei Konzentrationen ab 200 ng/ml erzielt.
Mirtazapin 30-80 ng/ml 20-40 h
Agomelatin 7-300 ng/ml 1-2 h Wegen der kurzen HWZ wird hier der Maximalspiegel bestimmt
Amitriptylin+Nortriptylin 80-200 ng/ml 10-28 h, 18-44 h
Moclobemid 300-1000 ng/ml 2-7 h

Antipsychotika

Medikament Therapeutischer Referenzbereich Halbwertszeit Anmerkung
Haloperidol 1-10 ng/ml 12-36 h
Risperidon+9-Hydroxyrisperidon 20-60 ng/ml 2—4 h, 17-23 h Ab 40 ng/ml erhöhte Nebenwirkungsrate
Olanzapin 20-80 ng/ml 30-60 h
Aripiprazol 100-350 ng/ml 60-80 h
Amisulprid 100-320 ng/ml 12-20 h
Quetiapin, N-Desalkylquetiapin 100-500 ng/ml, 100-250 ng/ml 6-11 h, 10-13 h Nach abendlicher Retardgabe sind die morgendlichen Spiegel doppelt so hoch wie die abendlichen Talspiegel
Ziprasidon 50-200 ng/ml 4-8 h Ausreichende Blutspiegel nur bei Einnahme mit einer Mahlzeit.
Sertindol 50-100 ng/ml 55-90 h
Clozapin 350-600 ng/ml 12-16 h

Phasenprophylaktika

Medikament Therapeutischer Referenzbereich Halbwertszeit Anmerkung
Lithium Rezidivprophylaxe: 0,5-0,7 ng/ml, Therapie der akuten Manie: 0,7-1,2 ng/ml 14-30 h
Valproainsäure 50-100 µg/ml 11-17 h In der Behandlung der akuten Manie bis zu 120 µg/ml
Carbamazepin 4-10 µg/ml 10-20 h Der aktive Metabolit Carbamazepin-10,11-epoxid vermittelt ebenfalls Wirkungen und Nebenwirkungen
Lamotrigin 1-6 µg/ml 14-104 h Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Carbamazepin und Valproat

Anxiolytika

Medikament Therapeutischer Referenzbereich Halbwertszeit Anmerkung
Diazepam + Metabolite 100-2500 ng/ml 4-103 h
Lorazepam 30-100 ng/ml 12-16 h

Ersatzstoffe

Medikament Therapeutischer Referenzbereich Halbwertszeit Anmerkung
Methadon 400-600 ng/ml 24-48 h Für Nicht-opiatgewöhnte Patienten gelten deutlich niedrigere Spiegel.

Wie verwendest Du TDM?

Schreib Deine Erfahrungen in die Kommentare, ich bin gespannt!


  1. Hiemke, C., Bergemann, N., Clement, H. W., Conca, A., Deckert, J., Domschke, K., et al. (2018). Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry, 51(1-02), 9–62. http://doi.org/10.1055/s-0043-116492 
  2. Hefner, G., Laux, G., Baumann, P., Bergemann, N., 2018. (n.d.). Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug-Monitoring in der Neuropsychopharmakologie: Update 2017. Psychopharmakotherapie 2018;25:92–140. 
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Wie dosiere ich Lithium

Foto: Simon A. Eugster, copyright creative commons

Vorgestern hatte ich über Wirkungen und Nebenwirkungen von Lithium berichtet (hier), heute wurde ich gefragt, wie ich Lithium dosiere. Also dann: Die Lithium Dosis wähle ich nach dem Lithium Spiegel.

Lithium Dosierung

  • Bei einer akuten manischen Phase, die stationär behandelt wird, mit RICHTIG manischem Verhalten: Schlaflosigkeit, beschleunigter Gedankengang, enthemmtes Verhalten, maniform gereizte Stimmung: Angestrebter Spiegel: 1,0 mmol/l.
  • Bei einer hypomanen Episode, die stationär behandelt wird, mit etwas manischer Symptomatik: Gestörter Schlaf, Umtriebigkeit, expansives Verhalten, Kritikminderung, aber geordnetem Gedankengang und wenig maniform gereiztem Affekt: Angestrebter Spiegel: 0,8 mmol/l.
  • Zur Phasenprophylaxe, in Abwesenheit jeder manischen Symptomatik: Angestrebter Spiegel: 0,6 mmol/l.

Die Eindosierung mache ich unterschiedlich schnell. Bei akuter Manie fange ich am ersten Tag mit 450-675 mg Lithium an, steigere dann jeden Tag um 225-450 mg, messe dann erstmalig den Spiegel, wenn ich eine Dosis von 900-1125 mg erreicht habe und diese Dosis über einen Tag gleich belassen habe. Bei Hypomanien und noch mehr zur Phasenprophylaxe steigere ich die Dosis langsamer und messe den Spiegel erst, wenn ich die Dosis zwei Tage lang konstant gehalten habe.

Danach gehe ich gedanklich nach folgender Regel vor: Der Lithiumspiegel verhält sich ziemlich proportional zur Dosis, d.h. doppelte Dosis, doppelter Spiegel. So kann ich per Dreisatz berechnen, um wieviel mg ich steigern muss, um vom aktuellen Spiegel auf den Zielspiegel zu kommen.

Hat dieser Patient früher schon einmal Lithium erhalten und wurde ein Spiegel gemessen, dann orientiere ich mich hieran.

Tritt Tremor auf, strebe ich einen niedrigeren Spiegel an.

Früher neigte man insgesamt zu etwas höheren Spiegeln, in der letzten Zeit ist eine Tendenz zu beobachten, insbesondere in der Phasenprophylaxe niedrigere Spiegel anzustreben.

Das Ergebnis meiner  letzen Umfrage „Welches Neuroleptikum würdest Du selbst einnehmen“ fand ich sehr interessant, die Mehrheit entschied sich für Risperidon. Ich möchte nun wissen, welche Spiegel ihr in der Phasenprophylaxe bei symptomfreien Patienten, die eine bipolare Erkrankung haben, anstrebt.

Nehmt bitte hier an der Umfrage teil: