Was ist eigentlich die „Intrinsische dopaminerge Aktivität“ eines Neuroleptikums?

Das Wirkprinzip dopaminantagonistischer Antipsychotika

Alle Antipsychotika (umgangssprachlich Neuroleptika) blockieren den Dopamin D2 Rezeptor. Dies begründet wahrscheinlich einen wesentlichen Teil der antipsychotischen Wirkung. (Darüber hinaus blockieren alle Antipsychotika auch noch weitere Rezeptoren, was teilweise zur Wirkung beiträgt, teilweise Nebenwirkungen verursacht.)
Dopamin ist im Gehirn an einer ganzen Reihe von Regelungsmechanismen beteiligt. Möglicherweise Belohnung versprechenden Informationen eine besondere Bedeutung zuzumessen, ist eine davon. Während einer akuten Psychose ist diese Achse überaktiv, was sich psychopathologisch darin äußert, dass auch tatsächlich völlig unwichtigen Reizen eine hohe Bedeutung zugemssen wird, und plötzlich sieht der Betroffene in jedem Schatten einen Verfolger und leitet aus jedem Knacken im Radio ab, dass eine Abhöreinrichtung für ihn eingebaut sei. Diese überaktive Dopaminaktivität reduzieren und damit wieder zu normalisieren ist der gewünschte und beabsichtigte Teil der Dopaminblockade, die alle Neuroleptika verursachen. Das ist der Grund, warum wir bei akuten Psychosen erfolgreich mit Dopaminantagonisten behandeln.

Unerwünschte Wirkungen der Dopamin-Blockade

  1. Schon diese zunächst erwünschte Reduzierung der Dopamin-Aktivität in diesem System kann, sobald die akute Psychose abgeklungen ist, problematisch werden. Lange verabreichte, hochdosierte Dopamin D2 Antagonisten können Freudlosigkeit (=Anhedonie), Antriebsstörungen und Initiativlosigkeit verursachen. Und das verwundert nicht, da Dopamin ja, wie oben beschrieben, vom Gehirn gebraucht wird, um zu erkennen, welchem Reiz, welcher Idee und welchem Plan zu folgen es sich lohnt.
  2. Da Dopamin im Bewegungssystem eine wichtige Rolle spielt, kann eine zu ausgeprägte Dopamin-Blockade Bewegungsstörungen wie beim M. Parkinson auslösen. (Beim M. Parkinson selbst kommt es ja zu einem Verlust von Dopamin freisetzenden Neuronen.)
  3. Die Veränderung der Verfügbarkeit von Dopamin kann zu einer als sehr unangenehm empfundenen Sitzunruhe (Akathisie) führen. Die Betroffenen bewegen unaufhörlich die Beine und können nicht ruhig sitzen oder liegen. Umhergehen hilft kurzfristig.
  4. Dopamin ist auch der „Prolactin inhibiting factor“, eine Dopamin Blockade erhöht daher die Prolaktin Ausschüttung (Hyperprolaktinämie) und das kann zu einer unerwünschten Milchproduktion führen.

Dopamin Partialagonismus

Nun gibt es einige Antipsychotika, die den Dopamin-Rezeptor nicht nur blockieren, sondern zu einem kleinen Teil auch aktivieren können. Zwar tun sie das nicht, wie das gesunde Gehirn es macht, indem die davorgeschaltete Nervenzelle im richtigen Moment an der genau richtigen Stelle aktiv ein Dopamin Signal auslöst. Vielmehr wird durch den kontinuierlichen Medikamentenspiegel die Wahrscheinlichkeit, das der Dopamin-Rezeptor aktiviert wird, durch das partialagonistische Medikament etwas höher gehalten. Das kann dann mit oder ohne ein vorhergeschaltetes Dopamin-Signal zu einer Aktivierung des Rezeptors führen. Man stellt sich vor, dass die Tür der Dopamin-Übertragung so einen Spalt breit offen bleibt.
Man erhofft sich davon zum einen, dass Anhedonie, Antriebsstörungen und Bewegungsstörungen weniger ausgeprägt auftreten und zum anderen, dass sich die Negativsymptomatik der Schizophrenie besser zurückbildet als unter den üblichen Antipsychotika, die oft nur einen geringen therapeutischen Einfluß auf Negativsymptome haben.
Doch zu viel intrinsische dopaminerge Aktivität ist auch nicht gut, dann hötte man die gleichen Nachteile wie bei der Behandlung mit dopaminergen Medikamenten wie bei der Therpie des M. Parkinson. Das Hauptproblem sind hier Akathisie und Unruhe.

Ausmaß der intrinsischen dopaminergen Aktivität

Es gibt aktuell drei Antipsychotika mit einer relevanten intrinsischen dopaminergen Aktivität, und deren Namen fangen mit den Buchstaben A, B und C an. Es sind:
Aripiprazol
Brexpiprazol
Cariprazin

Aripiprazol hat eine etwas höhere intrinsische dopaminerge Aktivität, und es wird auch öfter mit Akathisie in Verbindung gebracht.
Brexpiprazol ist zwar seit kurzem in der EU zugelassen, spielt aber in Deutschland praktisch noch keine Rolle. Seine intrinsische Aktivität ist ungefähr so hoch wie die von Cariprazin. In der Grafik oben würde Brexiprazol genau so aussehen wie Cariprazin.
Cariprazin hat im Vergleich zu Aripiprazol eine etwas mildere intrinsische Aktivität, und den Studien nach ist die Verträglichkeit, insbesondere in Bezug auf Akathisien, besser. Es zeigt in den bisherigen Studien eine bessere Wirksamkeit auf Negativsymptome, möglicherweise aufgrund der dopaminergen Komponente.
Die Grafik oben habe ich erstellt, um zu zeigen, dass alle drei Substanzen Amisulprid als Vertreter der Antipsychotika ihne relevante intrinsische Aktivität) überwiegend die Übertragung von Dopamin blockieren, so auch Aripiprazol und Cariprazin. Cariprazin hat eine etwas mildere intrinsische dopaminerge Aktivität als Aripiprazol, was mit einer besseren Verträglichkeit einhergehen kann.
Die Größenverhältnisse sind nicht mathematisch korrekt, sie repräsentieren keine Meßwerte der Substanzen, sie sind nur ein optischer Anhalt, um sich eine Größenvorstellung der Effekte zu machen. Ich habe die Größenverhältnisse zwischen der Blockade und der Aktivität selbst frei gewählt. Das Verhältnis der intrinsischen Aktivität von Aripiprazol und Brexpiprazol/Cariprazin habe ich an 1 angelehnt, aber auch nicht mathematisch exakt dargestellt.

P.S.

Auf meiner Suche nach einem besseren Programm zur Erstellung eigener Grafiken habe ich den Weihnachts-Sale von Affinity-Designer auf dem iPad genutzt und zugeschlagen. Macht mir bislang Spaß… 🙂


  1. Stahl, S. M. (2016). Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectrums, 21(2), 123–127. http://doi.org/10.1017/S1092852916000043 

Zusatznutzen von Cariprazin festgestellt

Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in einer Sitzung am 4.10.18 entschieden, dass Cariprazin einen geringen Zusatznutzen für Patienten mit Schizophrenie und überwiegender Negativsymptomatik in Langzeittherapie gegenüber der bisherigen Vergleichstherapie hat. Der Beschluss sowie die Begründung finden sich hier. Damit folgt der GB-A einer Einschätzung des IQWiG, die ich hier berichtet hatte.

Im nächsten Schritt wird nun eine Festlegung des Preises erfolgen, zu dem Cariprazin vertrieben werden darf. Die Feststellung des Zusatznutzens, auch des geringen Zusatznutzens, wird dazu führen, dass das Medikament nicht zum Preis der generisch erhältlichen Vergleichssubstanzen verkauft werden wird, sondern zu einem höheren Preis, so dass davon auszugehen ist, dass Cariprazin im Handel bleibt.

Ich habe hier ausführlich über Cariprazin berichtet. Ich persönlich halte es aus pharmakologischer Sicht und auch nach meinen bisherigen persönlichen Beobachtungen für ein gut wirksames und gut verträgliches Neuroleptikum, das tatsächlich besonders gut gegen Negativsymptomatik zu wirken scheint.

Es ist auch erfreulich, dass nach den komplizierten Regularien des AMNOK nicht alle Innovationen aus dem Markt fliegen. Anders als bei Vortioxetin ist es bei Cariprazin gelungen, den Zusatznutzen nachzuweisen. Sehr erfreulich!

Das IQWiG bescheinigt Cariprazin einen Zusatznutzen

Ich habe hier bereits über das neu in Deutschland zugelassene Antipsychotikum Cariprazin berichtet.

Den bisher vorliegenden Studien nach wirkt es vergleichbar gut gegen die Positivsymptomatik wie Risperidon oder Aripiprazol, ist diesen Substanzen aber überlegen in der Wirksamkeit gegen Negativsymptome.

Am 16.7.18 hat das IQWiG nun seine Nutzenbewertung von Cariprazin veröffentlicht, und darin einen nicht quantifizierbaren, aber erkennbaren Zusatznutzen in der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie, die vorwiegend unter Negativsymptomen leiden, festgestellt (Bericht des IQWiG hier, Kommentar von Prof. Gründer hier). Dies ist die Grundlage für die Bewertung durch den GBA, die noch aussteht. Es ist aber zu hoffen, dass auch der GBA diesen in Studien ja nachgewiesenen Zusatznutzen anerkennt und entsprechend eine Vergütung vereinbart, die mit einem weiteren Vertrieb der Substanz in Deutschland vereinbar ist.

Es wäre ein gutes Zeichen für die Psychopharmakologie in Deutschland, dass innovative Substanzen, die ihren Vorteil in Studien nachweisen können, auch angemessen finanziert werden können.

Cariprazin (Reagila®)

Es hat in Deutschland in den letzten 15 Jahren keine Neuzulassung eines Neuroleptikums mehr gegeben, lediglich neue Applikationsformen bereits bekannter Substanzen sind auf den Markt gekommen.

Mit Cariprazin ist nun endlich ein neues Medikament zugelassen, das auch tatsächliche einen etwas anderes Wirkprofil hat als bisherige Neuroleptika. Es ähnelt noch am ehesten dem Aripiprazol, das ein partieller Antagonist am D2-Rezeptor ist. Aber Cariprazin hat diese partiell antagonistische Wirkung noch mehr am D3- als am D2 Rezeptor. Da der D3-Rezeptor weniger stark mit EPMS assoziiert ist, ist es vorstellbar, dass Cariprazin nebenwirkungsärmer und möglicherweise anders oder besser wirksam ist als ähnliche Neuroleptika.

Geschichte

Cariprazin wurde 2015 in den USA unter dem Handelsnamen Vraylar® eingeführt. Dort ist es für die Indikationen Schizophrenie und Bipolare Störung zugelassen. Seit Mitte April 2018 wird es in Deutschland von Recordati Pharma unter dem Handelsnamen Reagila®- vertrieben (Webseite des Herstellers zu Reagila®). Inzwischen hat das IQWiG einen Zusatznutzen beschrieben und auch der GB-A hat in seiner Sitzung vom 4.10.18 einen geringen Zusatznutzen für Patienten mit Schizophrenie und überwiegender Negativsymptomatik in Langzeitbehandlung festgestellt (Beschluss hier). So ist der Weg zu einem dauerhaften Vertrieb in Deutschland frei.

Pharmakologie

Resorption: Cariprazin wird nach oraler Aufnahme gut resorbiert. Es ist nicht erforderlich, es zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Metabolisierung: Cariprazin wird in der Leber überwiegend von CYP3A4 und in geringerem Maße von CYP2D6 metabolisiert. Cariprazin hat eine sehr lange Halbwertszeit, der steady state wird erst nach etwa drei Wochen erreicht. Daher machen sich Dosisänderungen sowohl in Bezug auf die gewünschte Wirkung als auch auf mögliche Nebenwirkungen erst nach einigen Wochen bemerkbar.

Wirkungsweise: In der Fachinformation heißt es hierzu:

Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist nicht vollständig bekannt. Der therapeutische Effekt von Cariprazin wird jedoch möglicherweise über eine Kombination aus einer partialagonistischen Aktivität an den Dopamin-D 3 -, Dopamin-D 2 – (Ki-Werte von 0,085 – 0,3 nM bzw. 0,49 – 0,71 nM) und Serotonin–5-HT 1A -Rezeptoren (Ki-Werte von 1,4 – 2,6 nM) und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin–5-HT 2B -, Serotonin–5-HT 2A – und Histamin-H 1 -Rezeptoren (Ki-Werte von 0,58 – 1,1 nM, 18,8 nM und 23,3 nM) vermittelt. Cariprazin weist eine niedrige Affinität zu den Serotonin–5-HT 2C Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf (Ki-Werte von 134 nM und 155 nM). Cariprazin besitzt keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren (IC 50 > 1.000 nM).

Cariprazin Rezeptorbindungsprofil.png

Diese selbst erstellte Grafik vereinfacht stark. Sie stellt den Kehrwert der gemittelten Ki-Werte der einzelnen Rezeptorbindungen dar. So weit so gut. Aber Cariprazin ist ein partieller Agonist und ein partieller Antagonist sowohl am D2 als auch am D3-Rezeptor. Diesen Aspekt stellt die Grafik gar nicht dar. Dennoch vermittelt sie einen Eindruck, bei welchen Rezeptoren die Musik spielt und in welchem Verhältnis die Rezeptorwirkungen zueinander stehen.

Die tatsächliche pharmakologische Wirkung von Cariprazin ist komplex, zumal sie sich je nach Dosis, Gehirngebiet und vielen anderen Faktoren unterscheidet. Das Profil, mehr Wirkung auf den D3-Rezeptor als auf den D2-Rezeptor zu entfalten, ist interessant, da Blockierungen am D2-Rezeptor stärker mit EPMS assoziiert sind als Blockierungen am D3-Rezeptor.

Klinischer Einsatz

Cariprazin ist in Deutschland zugelassen zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Cariprazin beträgt 1,5 mg einmal täglich. Anschließend kann die Dosis, sofern erforderlich, langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur Maximaldosis von 6 mg/Tag gesteigert werden.

Preis

  • 21 Tabletten zu 1,5 mg kosten 273,83 €.
  • 21 Tabletten zu 3 mg kosten 300,38 €.
  • 21 Tabletten zu 4,5 mg kosten 326,93 €.
  • 21 Tabletten zu 6 mg kosten 353,48 €.
  • 98 Tabletten zu 4,5 mg kosten 952,64 €, entsprechend Tagestherapiekosten von 9,72 € pro Tag.
  • 98 Tabletten zu 6 mg kosten 1239,63 €, entsprechend Tagestherapiekosten von 12,65 € pro Tag.

Nebenwirkungen

Cariprazin kann Akathisie, EPMS sowie Hypertonie hervorrufen.

Bislang ist unter Cariprazin keine wesentliche QTc-Zeit-Verlängerung aufgefallen.

Mein persönliches Fazit

Das Rezeptorbindungsprofil ist sehr interessant. Die Hauptwirkung dürfte in der Blockade am D3, weniger auch am D2-Rezeptor liegen. Die partialagonistischen Wirkkomponenten könnten geeignet sein, Nebenwirkungen zu reduzieren. Aufgrund des Rezeptorbindungsprofils ist davon auszugehen, dass Sedierung oder Gewichtszunahmen nicht so ausgeprägt sein werden, wenngleich der Hersteller in der Fachinfo dies explizit als mögliche Nebenwirkungen nennt. Bislang scheint es keine Hinweise auf eine relevante Verlängerung der QTc-Zeit zu geben, was erfreulich ist. Es wird also interessant sein, mit dem Medikament Erfahrungen zu sammeln. Es bleibt nur zu hoffen, dass der GBA einen ausreichenden Zusatznutzen gegenüber beispielsweise Amisulprid oder Aripiprazol feststellt, so dass auch weiterhin eine Kostenerstattung durch die Krankenkassen möglich ist, die den Hersteller zu einem Vertrieb motiviert. Aktuell kann das Medikament verordnet werden und muss auch erstattet werden.

PS

Das Foto der Packung habe ich auf meine Bitte hin von der Herstellerfirma erhalten. Im übrigen ist der post natürlich unabhängig und nicht von irgendwem beeinflusst.

Habt Ihr schon Erfahrungen mit Cariprazin? Postet sie gerne in die Kommentare!

Quellen