Rote-Hand-Brief zu Haloperidol erschienen

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Die Arzneimittelfirma Janssen hat zu Haloperidol einen Rote-Hand-Brief versendet. Rote-Hand-Briefe informieren die Fachöffentlichkeit über wichtige Erkenntnisse zu einem Medikament. In diesem Fall wird darüber informiert, dass die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) ein Harmonisierungsverfahren für alle Darreichungsformen von Haloperidol-haltigen Arzneimitteln durchgeführt hat. Dies führt dazu, dass nun die Fachinformationen, und damit die Angaben zu Indikation, Dosierung und möglichen Nebenwirkungen bei allen Haloperidol-haltigen Arzneimitteln vereinheitlicht worden sind.

Dabei ergaben sich folgende Veränderungen:

Folgende frühere Indikationen für Haloperidol sind jetzt weggefallen

  • Erbrechen: weggefallen
  • Tic-Erkrankungen bei Kindern ab 3 Jahren: nun erst zugelassen ab 10 Jahren
  • akute und chronische schizophrene Syndrome: Ist für die HALDOL® Injektionslösung weggefallen. Für die Tabletten, Tropfen und das Depot besteht diese Indikation weiterhin. 

Dosierung

Die maximale tägliche Dosis Haldol® wurde reduziert auf:

  • 10 – 20 mg bei erwachsenen Patienten abhängig von der Indikation
  • 5mg bei älteren Patienten
  • 3 – 5mg bei Kindern abhängig von der Indikation
  • Zur Vermeidung von Nebenwirkungen sollte die niedrigst mögliche Dosis gegeben werden.

Die Dosierung und die Art der Verabreichung von Haldol Decanoat Depot® wurden wie folgt angepasst:

  • Patienten müssen stabil auf orales Haldol eingestellt sein, bevor sie auf Haldol Decanoat umgestellt werden. Die Dosis von Haldol Decanoat Depot entspricht bei Umstellung dem 10 – bis 15-Fachen der letzten oralen Haldol Tagesdosis.
  • Es wird empfohlen, Haldol Decanoat Depot alle 4 Wochen tief intramuskulär zu injizieren
  • Die Dosis darf in 50 mg Schritten alle vier Wochen angepasst werden, bis ein optimales Therapieansprechen erreicht wird, jedoch maximal bis zur Höchstdosis von 300 mg.
  • Zu Anfang der Umstellung auf Haldol Decanoat Depot® könnte eine ergänzende Einnahme von Haldol® oral notwendig werden. Die Gesamtdosis darf umgerechnet 20mg/Tag orales Haloperidol, nicht überschreiten

Für ältere Patienten:

  • Die empfohlene Initialdosis beträgt 12,5 bis 25 mg alle 4 Wochen, auch wenn die umgerechnete Dosis höher liegt.
  • Die Haldol Decanoat Depot® Dosis kann bis zum Erreichen eines optimalen Therapieansprechens maximal bis zur Höchstdosis von 75 mg alle vier Wochen gesteigert werden.
  • Tagesdosen über 75mg sollten nur dann in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten vorher höhere, orale Dosisäquivalente vertragen haben.
  • Zu Anfang der Umstellung auf Haldol Decanoat Depot® kann eine ergänzende Einnahme von Haldol® oral notwendig werden. Die Gesamtdosis darf eine Dosis von umgerechnet 5 mg/Tag orales Haloperidol oder die zuletzt verabreichte orale Dosis bei älteren Patienten mit längerer Behandlung nicht überschreiten.

Gegenanzeigen

  • bekannte Verlängerung des QT-Intervalls
  • ventrikuläre Arrhythmien oder Torsade-de-Pointes
  • gleichzeitig verabreichte Medikamente, die das QT-Intervall verlängern
  • Medikationen, die das Risiko kardiologischer Arrhythmien und QT-Zeit Verlängerung verstärken
  • Medikationen, die den Haloperidol Plasmaspiegel erhöhen

Die Injektionslösung

Die Injektionslösung, die i.v. und i.m. verwendet werden kann, ist ab jetzt nicht mehr einfach so für die Indikation „Schizophrenie“ zugelassen, sondern nur noch in folgender Situation:

Die Haloperidol-Injektionslösung ist angezeigt: „Zur schnellen Kontrolle akuter psychomotorischer Erregungszustände im Rahmen einer psychotischen Störung oder manischer Episoden einer bipolaren Störung I, wenn eine orale Therapie nicht geeignet ist.“

Meine persönliche Beurteilung

Diese Aktualisierungen sind konsequent und sinnvoll. Zuvor war es ja so, dass man Haldol® von Janssen nicht i.v. geben durfte, andere Haloperidol-Lösungen aber schon. Ab jetzt stehen die Warnungen vor einer Qtc-Zeit-Verlängerung bei allen Präparaten.

Die Indikation „Akute und chronische Schizophrenie“ ist für die Injektionslösung nun generell weggefallen, sicherlich aufgrund der Gefahr der Qtc-Zeit Verlängerung. Die Injektionslösung ist jetzt nur noch bei psychomotorischen Erregungszuständen indiziert, wenn eine orale Therapie nicht geeignet ist. Aber auch dann i.v. nur unter Monitorkontrolle, im psychiatrischen Krankenhaus also allenfalls i.m. In der klinischen Praxis ist es in diesen Fällen in psychiatrischen Kliniken ohnehin bereits seit vielen Jahren üblich, in Akutsituationen, in denen eine intravenöse Medikation erforderlich ist, Benperidol i.v. zu geben. Alternativ gibt es eine Reihe von atypischen Neuroleptika, die intramuskulär gegeben werden können.

Auch die niedrigeren empfohlenen Dosierungen sind mehr als sinnvoll; höhere als die hier angegebenen Dosierungen führen erfahrungsgemäß nur zu mehr Nebenwirkungen ohne zusätzlichen Nutzen. Hier war einfach eine Anpassung an die Erfahrungen der letzten Jahrzehnte erforderlich.

Den Rote-Hand-Brief im Original findet ihr hier: RHB Haloperidol.pdf

Amphetamine verschlechtern Tic-Symptomatik

Das Gille-de-la-Tourette-Syndrom ist ein eher seltenes, aber sehr beeinträchtigendes Krankheitsbild, bei dem die Betroffenen den unwiderstehlichen Drang haben, bestimmte motorische oder vokale Tics auszuführen. Bekannt ist das Krankheitsbild vor allem aus Komödien und Fernsehfilmen, in denen ein Betroffener immer wieder aggressive oder obszöne Worte ausstößt, das heißt dann Koprolalie.

Pharmakotherapeutisch wird beim Tourette-Syndrom in erster Linie Tiaprid eingesetzt, das allgemein eine gute Wirkung auf extrapyramidale Hyperkinesien hat. In zweiter Linie wird oft Haloperidol eingesetzt, ein bekanntermaßen dopaminantagonistisches Neuroleptikum.

Die meisten der Patienten mit einem Tourette-Syndrom, die ich kenne, kommen mit Tiaprid alleine ganz gut hin. Von den wenigen, die ich kenne, die zusätzlich Haldol nehmen, geben allerdings alle an, dass dieses ihnen einen zusätzlichen Nutzen bringt und die Tic-Symptomatik merkbar reduziert.

Ich selbst bin immer etwas skeptisch, wenn Psychiater bei nicht-psychotischen Symptomen ein Neuroleptikum zusätzlich zu einer anderen Therapie verordnen. Ich frage mich dann immer, ob das nun mehr Ausdruck einer gewissen therapeutischen Verzweiflung ist (Neuroleptika helfen ja bei Psychosen so durchschlagend, dann helfen sie doch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen vielleicht auch ein bischen, oder?), oder ob es wirklich etwas bringt. Ich war mir nie ganz sicher, ob gerade das Tourette-Syndrom als extrapyramidale Störung nun ausgerechnet von Haloperidol profitiert.

Und nun hat mir vor einiger Zeit ein Patient, der unter einem ausgeprägten Tourette-Syndrom mit starken vokalen Tics leidet, berichtet, dass die Tic-Symptomatik deutlich schlechter wird, wenn er Amphetamine nimmt. Das ist pharmakologisch interessant, da Amphetamine Dopamin und Noradrenalin freisetzen.

Derselbe Patient berichtet, dass bei ihm die Gabe eines Neuroleptikums, dass unter anderem den Dopamin-Stoffwechsel kontrolliert, die Tics reduziert; unabhängig davon, ob er nun gerade Amphetamine genommen hat oder nicht.

Die Verschlechterung der motorischen und verbalen Tics unter Amphetaminen gibt einen Hinweis darauf, dass dopaminantagonistische Neuroleptika tatsächlich eine gezielte und ursächliche Therapie des Tourette-Syndroms sein können.

Welche Dosis Haloperidol, täglich eingenommen, führt zu einer 50% igen Dopamin Rezeptorblockade?

Die Frage ist einfach: Wenn ich eine 50% ige Blockade der Dopaminrezeptoren im Gehirn bewirken will, welche Dosis Haloperidol muss ich hierfür wählen. Gemeint ist die tägliche Dosis, die nach Erreichen des steady-state, also etwa nach 5 Tagen, zu einer 50% igen Blockade der Dopamin Rezeptoren führt.

Die korrekte Antwort, die ich einem Vortrag von Prof. Gründer aus Aachen entnommen habe, findet ihr in den Kommentaren.

Rezeptorbindungsprofile der Neuroleptika: Die Persönlichkeit der wichtigsten Neuroleptika auf einen Blick

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Dieses hübsche Bild zeigt uns die Rezeptorbindungsprofile einiger Neuroleptika. Das Rezeptorbindungsprofil eines Neuroleptikums ist so etwas wie sein Persönlichkeitsprofil. Es sagt aus, wie stark es an welchem Rezeptor bindet, welche Affinität es zu diesem Rezeptortyp hat. Daraus kann man etwas über die Wirkung des Medikamentes ableiten, und ebenso kann man vieles über die Nebenwirkungen des Medikamentes sagen. Schauen wir uns das mal im hier folgenden zweiten Bild am Beispiel des Profils von Haloperidol (Haldol) an.

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Der untere rechte Kreis zeigt die Affinität dieses Moleküles zu unterschiedlichen Rezeptoren im direkten Vergleich an. Läßt man ein Haldol Molekül an allen aufgeführten Rezeptoren vorbei, dann wählt es am liebsten einen Sigma Rezeptor. Diese Präferenz wird durch die große pinkfarbene Fläche angezeigt. Der Sigma Rezeptor scheint aber für die antipsychotische Wirkung keine große Bedeutung zu haben. Am zweitliebsten hat es den hellgrau dargestellten Bereich, die D2 Rezeptoren. Hohe Affinität zum D2 Rezeptor geht ganz sicher mit einer schnellen und starken antipsychotischen Wirkung einher, bei hoher Dosis aber auch mit extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen (EPMS). Es folgt die Präferenz für alpha-2 Rezeptoren, was mit vegetativen Nebenwirkungen einher geht. Dann folgt die Präferenz für 5-HT 2A Rezeptoren. Diese geht mit einer antipsychotischen Wirkung einher, aber weniger mit EPMS. Histamin Rezeptoren (H1) läßt Haloperidol links liegen, was erklärt, warum es wenig müde macht.

Um das Profil eines Neuroleptikums zu lesen, reichen fürs erste folgende Daumenregeln:

  • D2 Rezeptor: Typische Neuroleptika sind D2 Antagonisten, z.B. Haldol: Sichere antipsychotische Wirkung, aber bei hohen Dosierungen EPMS
  • 5-HT 2A Rezeptoren: Atypische Neuroleptika sind 5-HT 2A Antagonisten: Gute Antipsychotische Wirkung, wenig EPMS
  • D4 Rezeptor: Clozapin hat eine außergewöhnlich hohe Affinität zum (sehr seltenen) D4 Rezeptor; möglicherweise wirkt dies antipsychotisch, ohne viel EPMS zu verursachen.
  • H1 (Histamin): Müdigkeit
  • Alpha-1=Alpha-Adrenerge Rezeptoren der Untergruppe 1: Vegetative Nebenwirkungen wie Orthostase, Schwindel, etc.

OK, das ist jetzt extrem vereinfacht, aber schon mal ein Anfang. Im Falle des Aripiprazols muss man wissen, dass die Affinität zum D2 Rezeptor nicht nur antogonistische, sondern auch partiell agonistische Wirkungen hat, weswegen es deutlich weniger EPMS macht, als das Schaubild vermuten lassen könnte.

Gut, schauen wir mal, ob wir mit diesem Wissen etwas erkennen können. Bitte schau Dir jetzt das Bild noch mal genau an (auf das Bild clicken, um es zu vergrößern). Ich stelle Dir ein paar Fragen:

  1. Nimm Dir Risperidon. Macht es EPMS?
    Antwort: Schon ein bisschen, denn es blockiert den D2 Rezeptor. In hohen Dosierungen also schon.
  2. Olanzapin: EPMS?
    Antwort: Wenig, aber möglich ist es schon, denn auch Olanzapin blockiert nicht unwesentlich den D2 Rezeptor. Und das passt auch zur klinischen Beobachtung, dass Olanzapin schnell und sicher antipsychotisch wirkt, aber ab 30 mg pro Tag oft EPMS machen kann. Bei manchen Patienten aber auch schon deutlich niedrigeren Dosierungen.
  3. Olanzapin: Müdigkeit?
    Antwort: Klar, deutliche H1 Komponente.
  4. Quetiapin: Macht es EPMS?
    Antwort: Nein, fast keine D2 Blockade.
  5. Quetiapin: Macht es müde, macht es vegetative Nebenwirkungen?
    Antwort: Ja, H1 und Alpha-1 Blockade sind ausgeprägt.
  6. Quetiapin: Antipsychotische Wirkstärke relativ zur Sedierung:
    Antwort: Vergleiche 5-HT 2A plus D2 Blockade relativ zu H1 und alpha 1 Blockade.
  7. Ziprasidon: EPMS?
    Antwort: In höherer Dosierung ja, D2 Blockade.
  8. Ziprasidon: Müdigkeit?
    Antwort: Nein, praktisch keine H1 Komponente.

Du siehst, die Vermutungen, die man aufgrund der Daumenregeln oben anstellt, wenn man das Rezeptorbindungsprofil anschaut, passen oft ganz gut zum klinischen Eindruck. Die Persönlichkeit des Medikamentes, seine Vorzüge und Nachteile, bilden sich in dieser Grafik gut ab.

Es ist sinnvoll, sich eine Grafik mit den Rezeptorbindungsprofilen der Neuroleptika, die man oft verschreibt, immer wieder anzugucken. Man lernt die Medikamente so besser kennen.

In späteren Blog-Einträgen möchte ich gerne genauer auf einzelne Medikamente eingehen und auch zu den einzelnen Rezeptoren mehr sagen. Dieser Eintrag soll aber erst einmal einen Überblick geben und erklären, wie man das Rezeptorprofil, dargestellt als Kuchendiagramm, grundsätzlich liest.