Nachtrag zum Rote-Hand-Brief zu Haloperidol

Ich hatte gestern über den neu erschienenen Rote-Hand-Brief zu Haloperidol berichtet. Darin hatte ich unter anderem gesagt, dass für die Injektionslösung die alte Indikation „akute und chronische schizophrene Syndrome“ nun entfallen ist, und hatte mir selbst keine Gedanken gemacht, ob man Haloperidol i.m. oder i.v. nun überhaupt noch bei schizophrenen Erkrankungen geben darf. Dank eines Kommentares von Seelenklempner habe ich jetzt aber die Indikation für die Haloperidol-Injektionslösung nachgelesen, die lautet:

Haloperidol Injektionslösung

4.1 Anwendungsgebiete: HALDOL-Janssen Injektionslösung 5 mg/ml wird bei Erwachsenen angewendet zur:

  • Schnellen Kontrolle akuter psychomotorischer Erregungszustände im Rahmen einer psychotischen Störung oder manischer Episoden einer bipolaren Störung I, wenn eine orale Therapie nicht geeignet ist.
  • Akutbehandlung des Deliriums, wenn nicht-pharmakologische Therapien versagt haben.
  • Behandlung einer leichten bis mittelschweren Chorea Huntington, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind und eine orale Therapie nicht geeignet ist.
  • Mono- oder Kombinationsprophylaxe bei Patienten mit mäßigem bis hohem Risiko für postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind.
  • Kombinationsbehandlung bei postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen, wenn andere Arzneimittel unwirksam oder unverträglich sind.

Das bedeutet, dass eine intramuskuläre Injektion von Haloperidol bei akuten Erregungszuständen noch erlaubt ist, wenn eine orale Medikation nicht möglich ist, also beispielsweise im Rahmen einer Zwangsmedikation.

Neu ist auch die Empfehlung, wie die Injektionslösung gegeben werden darf. In der Fachinfo von Janssen-Cilag zur Haloperidol Injektionslösung steht nun:

HALDOL-Janssen Injektionslösung 5 mg/ ml ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt.

Zuvor war diese auch für die intravenöse Injektion geeignet, allerdings nur unter EKG-Monitoring. Auf internistischen Intensivstationen war dies bislang eine nicht ungewöhnliche Therapie, vor allem beim Delir. Allerdings geht die intravenöse Gabe von Haloperidol mit einer deutlich erhöhten Wahrscheinlichkeit einer QTc-Zeit-Verlängerung und den daraus möglicherweise resultierenden Torsade-de-point-Arrhythmien einher. Daher war es in den letzten Jahren in psychiatrischen Kliniken, die üblicherweise nicht über ein EKG-Monitoring verfügen, üblich geworden, Benperidol zu geben, wenn eine i.v. Medikation nötig war. Auch auf internistischen Intensivstationen wurde Haloperidol i.v. meiner etwas spärlichen Beobachtung nach seltener gegeben. Nun wird auch das wohl im wesentlichen aufhören, was auch gut ist. Aus pharmakologischer Sicht ist es natürlich weiterhin möglich, die Haloperidol-Injektionslösung auch i.v. zu geben, das Nutzen/Risiko-Verhältnis ist aber schlechter als bei Benperidol i.v., daher sollte man selbst im Rahmen eines individuellen Heilversuches, der juristisch möglich wäre, aber einer besonderen Aufklärung bedürfte, davon absehen.

Vielen Dank noch mal an Seelenklempner, der mich in seinem Kommentar darauf hingewiesen hat!

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Rote-Hand-Brief zu Haloperidol erschienen

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Die Arzneimittelfirma Janssen hat zu Haloperidol einen Rote-Hand-Brief versendet. Rote-Hand-Briefe informieren die Fachöffentlichkeit über wichtige Erkenntnisse zu einem Medikament. In diesem Fall wird darüber informiert, dass die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) ein Harmonisierungsverfahren für alle Darreichungsformen von Haloperidol-haltigen Arzneimitteln durchgeführt hat. Dies führt dazu, dass nun die Fachinformationen, und damit die Angaben zu Indikation, Dosierung und möglichen Nebenwirkungen bei allen Haloperidol-haltigen Arzneimitteln vereinheitlicht worden sind.

Dabei ergaben sich folgende Veränderungen:

Folgende frühere Indikationen für Haloperidol sind jetzt weggefallen

  • Erbrechen: weggefallen
  • Tic-Erkrankungen bei Kindern ab 3 Jahren: nun erst zugelassen ab 10 Jahren
  • akute und chronische schizophrene Syndrome: Ist für die HALDOL® Injektionslösung weggefallen. Für die Tabletten, Tropfen und das Depot besteht diese Indikation weiterhin. 

Dosierung

Die maximale tägliche Dosis Haldol® wurde reduziert auf:

  • 10 – 20 mg bei erwachsenen Patienten abhängig von der Indikation
  • 5mg bei älteren Patienten
  • 3 – 5mg bei Kindern abhängig von der Indikation
  • Zur Vermeidung von Nebenwirkungen sollte die niedrigst mögliche Dosis gegeben werden.

Die Dosierung und die Art der Verabreichung von Haldol Decanoat Depot® wurden wie folgt angepasst:

  • Patienten müssen stabil auf orales Haldol eingestellt sein, bevor sie auf Haldol Decanoat umgestellt werden. Die Dosis von Haldol Decanoat Depot entspricht bei Umstellung dem 10 – bis 15-Fachen der letzten oralen Haldol Tagesdosis.
  • Es wird empfohlen, Haldol Decanoat Depot alle 4 Wochen tief intramuskulär zu injizieren
  • Die Dosis darf in 50 mg Schritten alle vier Wochen angepasst werden, bis ein optimales Therapieansprechen erreicht wird, jedoch maximal bis zur Höchstdosis von 300 mg.
  • Zu Anfang der Umstellung auf Haldol Decanoat Depot® könnte eine ergänzende Einnahme von Haldol® oral notwendig werden. Die Gesamtdosis darf umgerechnet 20mg/Tag orales Haloperidol, nicht überschreiten

Für ältere Patienten:

  • Die empfohlene Initialdosis beträgt 12,5 bis 25 mg alle 4 Wochen, auch wenn die umgerechnete Dosis höher liegt.
  • Die Haldol Decanoat Depot® Dosis kann bis zum Erreichen eines optimalen Therapieansprechens maximal bis zur Höchstdosis von 75 mg alle vier Wochen gesteigert werden.
  • Tagesdosen über 75mg sollten nur dann in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten vorher höhere, orale Dosisäquivalente vertragen haben.
  • Zu Anfang der Umstellung auf Haldol Decanoat Depot® kann eine ergänzende Einnahme von Haldol® oral notwendig werden. Die Gesamtdosis darf eine Dosis von umgerechnet 5 mg/Tag orales Haloperidol oder die zuletzt verabreichte orale Dosis bei älteren Patienten mit längerer Behandlung nicht überschreiten.

Gegenanzeigen

  • bekannte Verlängerung des QT-Intervalls
  • ventrikuläre Arrhythmien oder Torsade-de-Pointes
  • gleichzeitig verabreichte Medikamente, die das QT-Intervall verlängern
  • Medikationen, die das Risiko kardiologischer Arrhythmien und QT-Zeit Verlängerung verstärken
  • Medikationen, die den Haloperidol Plasmaspiegel erhöhen

Die Injektionslösung

Die Injektionslösung, die i.v. und i.m. verwendet werden kann, ist ab jetzt nicht mehr einfach so für die Indikation „Schizophrenie“ zugelassen, sondern nur noch in folgender Situation:

Die Haloperidol-Injektionslösung ist angezeigt: „Zur schnellen Kontrolle akuter psychomotorischer Erregungszustände im Rahmen einer psychotischen Störung oder manischer Episoden einer bipolaren Störung I, wenn eine orale Therapie nicht geeignet ist.“

Meine persönliche Beurteilung

Diese Aktualisierungen sind konsequent und sinnvoll. Zuvor war es ja so, dass man Haldol® von Janssen nicht i.v. geben durfte, andere Haloperidol-Lösungen aber schon. Ab jetzt stehen die Warnungen vor einer Qtc-Zeit-Verlängerung bei allen Präparaten.

Die Indikation „Akute und chronische Schizophrenie“ ist für die Injektionslösung nun generell weggefallen, sicherlich aufgrund der Gefahr der Qtc-Zeit Verlängerung. Die Injektionslösung ist jetzt nur noch bei psychomotorischen Erregungszuständen indiziert, wenn eine orale Therapie nicht geeignet ist. Aber auch dann i.v. nur unter Monitorkontrolle, im psychiatrischen Krankenhaus also allenfalls i.m. In der klinischen Praxis ist es in diesen Fällen in psychiatrischen Kliniken ohnehin bereits seit vielen Jahren üblich, in Akutsituationen, in denen eine intravenöse Medikation erforderlich ist, Benperidol i.v. zu geben. Alternativ gibt es eine Reihe von atypischen Neuroleptika, die intramuskulär gegeben werden können.

Auch die niedrigeren empfohlenen Dosierungen sind mehr als sinnvoll; höhere als die hier angegebenen Dosierungen führen erfahrungsgemäß nur zu mehr Nebenwirkungen ohne zusätzlichen Nutzen. Hier war einfach eine Anpassung an die Erfahrungen der letzten Jahrzehnte erforderlich.

Den Rote-Hand-Brief im Original findet ihr hier: RHB Haloperidol.pdf

Die Rezeptorbindungsprofile der Neuroleptika

Zusammenstellung Übersicht Neuroleptika Rezeptorprofile.jpg

Rezeptorbindungsprofile sind so etwa wie das „Persönlichkeitsprofil“ der Medikamente. Sie bestimmen im Wesentlichen die Wirkungen sowie die unerwünschten Wirkungen jedes einzelnen Medikamentes.

Das Rezeptorbindungsprofil eines Neuroleptikums sagt aus, wie stark dieses Medikament an welche Rezeptoren bindet; welche Affinität es zu den jeweiligen Rezeptortypen hat. Daraus kann man sich die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften des Medikamentes im Wesentlichen erschließen. Die folgende Tabelle zeigt wichtige rezeptorblockadebedingte Wirkungen:

(Modifiziert nach Hiemke und Stahl, 2013)

Es gibt darüber hinaus noch vereinzelt weitere Nebenwirkungen, die sich nicht aus der Blockade eines Rezeptors erklären. Ein Beispiel hierfür ist die blutbildschädigende Wirkung des Clozapins, die eine allergische Reaktion ist.

Wenn man sich selbst ein Bild davon machen möchte, was man von einem Medikament zu erwarten hat, sind die Rezeptorbindungsprofile sicherlich der beste Einstieg. Die Übersichtsgrafik zeigt die häufigsten Neuroleptika sowie zum Vergleich das alte Chlorpromazin. Die Grafiken sind so zu lesen, dass die „Dicke“ einer Scheibe anzeigt, wie stark das Medikament den entsprechenden Rezeptor blockiert. Bewirkt ein Medikament an einem bestimmten Rezeptor keine Blockade, ist keine entsprechende Scheibe eingezeichnet. Bei den einzelnen Substanzen sind die typischen Wirkungen und Nebenwirkungen der jeweiligen Rezeptorblockade als Textanmerkung gleich mit eingezeichnet.

Die blauen Blöcke stehen für die Dopaminrezeptoren D1-D4. Die grauen Blöcke stehen für die Serotoninrezeptoren 5HT1-7, wobei der erste Block für einen 5HT1A-Partialagonismus steht. Alpha1 und Alpha2 repräsentieren die Alpha 1 und Alpha 2-Adrenorezeptoren. Es folgen der H1=Histamin-H1 und die M1/M3=muskarinischen Acetylcholinrezeptoren. DAT ist der Dopamin-Transporter, NAT der Noradrenalin-Transporter und SERT der Serotonin-Transporter.

Vorstellung der wichtigsten Neuroleptika mit ihrem jeweiligen Rezeptorbindungsprofil

Haloperidol

Haloperidol ist der Klassiker eines typischen Neuroleptikums. Es blockiert stark die Dopamin-D2-Rezeptoren, was zu einer sicheren antipsychotischen Wirkung, aber in höheren Dosierungen auch zu EPMS und Hyperprolaktinämie führt. Ein Teil der vegetativen Nebenwirkungen und ein Teil der Sedierung sind auf die Blockade der Alpha-1-Adrenozeptoren zurückzuführen.

Amisulprid

Amisulprid ist ein lupenreiner Dopamin-Rezeptor-Antagonist. Das erklärt seine gute antipsychotische Wirkung. In höheren Dosierungen verursacht es EPMS und Hyperprolaktinämie. Es hat praktisch keine sedierenden oder anderen vegetativen Nebenwirkungen, da es praktisch keine anderen Rezeptoren blockiert.

Risperidon

Risperidon blockiert zum einen wie ein typisches Neuroleptikum in relevantem Ausmaß die Dopamin-D2-Rezeptoren, und zum anderen wie viele atypische Neuroleptika den Serotonin-5HT2A-Rezeptor. Es verursacht nur in geringem Maße Gewichtszunahme und Müdigkeit, entsprechend seiner nur geringen, aber vorhandenen Aktivität am Histamin H1-Rezeptor.

Ziprasidon

Ziprasidon entspricht ganz dem Profil eines atypischen Neuroleptikums. Es blockiert zwar auch den D2-Rezeptor, hat seinen Schwerpunkt aber eher auf 5HT2A. Interessant ist die Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmung, die eine milde antidepressive und angstlösende Wirkung plausibel macht.

Aripiprazol

Im Falle des Aripiprazols muss man wissen, das die Affinität dieses Medikamentes zum Dopamin-D2-Rezeptor nicht nur antagonistische, sondern auch partiell agonistische Wirkungen hat. Dies relativiert einige der D2-bezogenen Nebenwirkungen, so verursacht Aripiprazol tatsächlich weniger EPMS, als dem Ausmaß der D2-Affinität in diesem Schaubild entsprechen würde. Man erhofft sich vom partiellen Dopamin-D2-Agonismus auch eine positive Wirkung auf Antrieb, Stimmung und kognitive Fähigkeiten.

Clozapin

Clozapin hat ein ganz spezielles Rezeptorbindungsprofil. Der hohe Anteil der Dopamin-D4-Blockade wird mit seiner guten antipsychotischen Wirkung bei wenig EPMS in Verbindung gebracht. Und die Affinität von Clozapin zu den Dopamin-D2-Rezeptoren ist ja vergleichsweise niedrig. Betrachtet man jedoch den oberen Teil der Grafik, weiß man, warum Clozapin so ausgeprägte Nebenwirkungen verursacht. Insbesondere Müdigkeit und Gewichtszunahme (H1) wirken sich klinisch stark aus. Der erhöhte Speichelfluß unter Clozapin ist auf eine reduzierte Schluckfähigkeit zurück zu führen; die durch die Blockade des Acetylcholin-M1-Rezeptors verursachte Mundtrockenheit wiegt diese Schluckstörung nicht auf.

Olanzapin

Olanzapin hat aus der Sicht des Rezeptorbindungsprofils viel Ähnlichkeit mit Clozapin. Interessant ist auch hier, dass Dopamin-D4-Rezeptoren fast so stark blockiert werden wie Dopamin-D2-Rezeptoren, was für eine gute antipsychotische Wirkung bei wenig EPMS spricht. Allerdings blockiert Olanzapin ebenfall stark den Histamin-H1-Rezeptor, was die Sedierung und Gewichtszunahme erklärt.

Quetiapin

Der Blick auf das Rezeptorbindungsprofil von Quetiapin zeigt ein solides mittelpotentes Neuroleptikum mit einer recht ausgeprägten Sedierung (Alpha1, H1, M1, M3) und einer milden antipsychotischen Wirkung (D2, 5HT2A).

Copyright

Ihr dürft diese Darstellungen gerne unter Nennung der Quelle http://www.psychiatrietogo.de weiterverwenden und auch weiter verbessern. Dann schickt mir doch gerne einen Link auf eure Version. Ich bin gespannt auf eure Kommentare!

Meine neue Darstellung der Rezeptorbindungsprofile

Ich habe auf dem diesjährigen DGPPN-Kongress zum wiederholten Mal den Workshop „Psychopharmakologie-Update“ von Francesca Regen, Arnim Quante und Eric Hahn besucht. Die drei berichten sehr kompetent und zugleich sehr verständlich von den nennenswerten Neuerungen im letzten Jahr.

Mir haben dieses Jahr besonders gut die neuen Darstellungen der Rezeptorbindungsprofile der gängigen Neuroleptika von Prof. Dr. Christoph Hiemke, Uni Mainz, gefallen. Ich habe ihn gefragt und er hat mir erlaubt, diese Darstellung hier wiederzugeben. Vielen Dank dafür! Er stellt die Rezeptorbindungsprofile so dar:

Auf dem Bild stellt jeder senkrechte Strich ein Neuroleptikum dar. Von links nach rechts sind dies: Hal=Haloperidol, Ami=Amisulprid, Ris=Risperidon, Zip=Ziprasidon, Ari=Aripiprazol, Cpz=Clorpromazin, Clo=Clozapin, Ola=Olanzapin, Que=Quetiapin.

Die waagerechten Balken geben an, wie stark das Medikament den links aufgeführten Rezeptor blockiert. Wenn Haloperidol also einen schmalen Balken in der ersten Zeile bei D1 hat und einen breiten bei D2, dann bedeutet das, das Haloperidol den Dopamin-D1 Rezeptor etwas, und den Dopamin-D2 Rezeptor stark blockiert.

Die lilafarbenen Blöcke stehen für die Dopaminrezeptoren D1-D4. Die grünen Blöcke stehen für die Serotoninrezeptoren 5HT1-7, wobei der erste Block für einen 5HT1A-Partialagonismus steht. Alpha1 und Alpha2 sind die Alpha 1 und Alpha 2-Adrenorezeptoren. Es folgen der H1=Histamin-H1 und die M1/M3=muskarinischen Acetylcholinrezeptoren. DAT ist der Dopamin-Transporter, NAT der Noradrenalin-Transporter und SERT der Serotonin-Transporter.

Noch eine Variante: Das klassische Kreisdiagramm

Üblicherweise stellt man die Rezeptorbindungsprofile so dar, wie in dem oben wiedergegebenen Kreisdiagramm zu Risperidon. Diese Abbildung ist aus meinem Buch Psychopharmakotherapie griffbereit, Dritte Auflage, entnommen. Die Darstellung ist übersichtlich, aber interpretationsbedürftig.

Wie interpretiere ich das Rezeptorprofil eines Neuroleptikums?

Ich hatte in diesem post schon einmal die wesentlichen Wirkungen der Blockade (oder partiellen Aktivierung) bestimmter Rezeptoren dargestellt.

Die Darstellung á la Hiemke gefällt mir besonders gut, da ich mir das Medikament in dieser Darstellung wie einen Schlüssel vorstelle. Die Balken darauf entsprechen den Zacken des Bartes des Schlüssels. Man hat ja immer die Analogie im Kopf, dass sich ein Wirkstoff zum Rezeptor wie ein Schlüssel zum Schloss verhält. Das stimmt auch für die primären Wirkstoffe wie Dopamin oder Serotonin. Wobei man im Kopf behalten muss, dass diese Wirkstoffe die Rezeptoren aktivieren, die Medikamente die Rezeptoren aber in der Regel blockieren. Ausnahmen stellen Medikamente wie Aripiprazol dar, die überwiegend Rezeptoren blockieren, einige wenige Rezeptoren aber partiell aktivieren.

Neuer Ansatz: Rezeptoraktivität und deren Wirkungen in einem Schaubild

Nun habe ich mir überlegt, dass es etwas mühsam ist, die Rezeptoraktivität in einem Diagramm darzustellen und die Wirkung, also die erwünschten Wirkungen und die unerwünschten Wirkungen dieser Aktivität am Rezeptor, in einer zweiten Tabelle nachzulesen. Daher habe ich in meiner neuen Darstellung die jeweilige Rezeptoraktivität mit der erklärenden Tabelle überlagert. Die Darstellungen sind so zu lesen, dass die Länge des farbigen Balkens die Aktivität des jeweiligen Medikamentes an diesem Rezeptor wiedergibt. Wenn ein Medikament einen bestimmten Rezeptor gar nicht blockiert, dann ist der Text daneben entsprechend ausgegraut.

Vorstellung der wichtigsten Neuroleptika mit ihrem jeweiligen Rezeptorbindungsprofil

Haloperidol

Haloperidol ist der Klassiker eines typischen Neuroleptikums. Es blockiert stark die Dopamin-D2-Rezeptoren, was zu einer sicheren antipsychotischen Wirkung, aber in höheren Dosierungen auch zu EPMS und Hyperprolaktinämie führt. Ein Teil der vegetativen Nebenwirkungen und ein Teil der Sedierung sind auf die Blockade der Alpha-1-Adrenozeptoren zurückzuführen.

Amisulprid

Amisulprid ist ein lupenreiner Dopamin—Rezeptor-Antagonist. Das erklärt seine gute antipsychotische Wirkung. In höheren Dosierungen verursacht es EPMS und Hyperprolaktinämie. Es hat praktisch keine sedierenden oder anderen vegetativen Nebenwirkungen, was der Abwesenheit von Rezeptorblockaden anderer Rezeptoren entspricht.

Risperidon

Risperidon blockiert zum einen wie ein typisches Neuroleptikum in relevantem Ausmaß die Dopamin-D2-Rezeptoren, und blockiert zum anderen wie viele atypische Neuroleptika den Serotonin-5HT2A-Rezeptor. Es verursacht nur in geringem Maße Gewichtszunahme und Müdigkeit, entsprechend seiner nur geringen, aber vorhandenen Aktivität am Histamin H1-Rezeptor.

Ziprasidon

Ziprasidon entspricht ganz dem Profil eines atypischen Neuroleptikums. Es blockiert zwar auch den D2-Rezeptor, hat seinen Schwerpunkt aber eher auf 5HT2A. Interessant ist die Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmung, die eine milde antidepressive und angstlösende Wirkung plausibel macht.

Aripiprazol

Diese Darstellung ist für Aripiprazol eigentlich ungeeignet, da Aripiprazol am Dopamin-D2-Rezeptor sowohl antagonistische Wirkungen hat (das ist auch dargestellt), als auch partiell agonistisch am Dopamin-D2-Rezeptor wirkt (das ist hier nicht dargestellt). Diese partialagonistische Wirkung an D2 relativiert einige der Nebenwirkungen und natürlich auch einige der Wirkungen des Medikamentes an diesem Rezeptor. Und das auch noch dosisabhängig. OK, die Darstellung ist natürlich eine Vereinfachung. Im übrigen zeigt sich das Profil eines atypischen Neuroleptikums mit milden Nebenwirkungen.

Chlorpromazin

Chlorpromazin wird in Deutschland praktisch nicht mehr verordnet. Es ist ein mittelpotentes Neuroleptikum mit eher sedierenden Eigenschaften. Ein Nischendasein führt es noch in der Behandlung des chronischen Schluckaufs…

Clozapin

Clozapin ist zwar ein Oldtimer, hat aber ein ganz spezielles Rezeptorbindungsprofil. Der hohe Anteil der Dopamin-D4-Blockade wird allgemein mit seiner guten antipsychotischen Wirkung bei wenig EPMS in Verbindung gebracht. Und D2-Rezeptoren läßt Clozapin ja ziemlich in Ruhe. Sieht man sich aber den unteren Teil der Grafik an, weiß man auch, warum es so ausgeprägte Nebenwirkungen verursacht. Insbesondere Müdigkeit und Gewichtszunahme (H1) wirken sich klinisch stark aus. Der erhöhte Speichelfluß unter Clozapin ist ursächlich auf eine reduzierte Schluckfähigkeit zurück zu führen. Die durch die Blockade des Acetylcholin-M1-Rezeptors verursachte Mundtrockenheit wiegt die Schluckstörung nicht auf.

Olanzapin

Olanzapin hat aus der Sicht des Rezeptorbindungsprofils viel Ähnlichkeit mit Clozapin. Interessant ist auch hier, dass D4-Rezeptoren fast so stark blockiert werden wie D2-Rezeptoren, was für eine gute antipsychotische Wirkung bei wenig EPMS spricht. Allerdings blockiert Olanzapin eben auch stark den Histamin-H1-Rezeptor, was die Sedierung und Gewichtszunahme erklärt.

Quetiapin

Quetiapin wurde ja lange als neuroleptisches Wundermittel vermarktet. Der Blick auf das Rezeptorbindungsprofil zeigt ein solides mittelpotentes Neuroleptikum mit einer recht ausgeprägten Sedierung (Alpha1, H1, M1, M3) und einer milden antipsychotischen Wirkung (D2, 5HT2A).

Bitte um Feedback

Ich selbst bin ein großer Freund des Studiums des Rezeptorbindungsverhaltens der Medikamente. In meinen Augen entsprechen die neuroleptische Wirkstärke, das typische / atypische Wirkprofil und auch die Nebenwirkungen, die man in der Praxis beobachtet, ziemlich genau diesen Profilen.

Nun bitte ich euch um euer Feedback!

  • Wie verständlich ist diese Art der Darstellung?
  • Gibt es falsche oder unklare Beschreibungen im Text der Tabelle?
  • Was könnte man verbessern, um die Darstellung noch eingängiger zu gestalten?

Ihr dürft die Darstellung gerne unter Nennung der Quelle weiterverwenden und auch weiter verbessern. Dann schickt mir doch gerne einen Link auf eure Darstellung. Ich bin gespannt auf eure Kommentare!

Welche Dosis Haloperidol, täglich eingenommen, führt zu einer 50% igen Dopamin Rezeptorblockade?

Die Frage ist einfach: Wenn ich eine 50% ige Blockade der Dopaminrezeptoren im Gehirn bewirken will, welche Dosis Haloperidol muss ich hierfür wählen. Gemeint ist die tägliche Dosis, die nach Erreichen des steady-state, also etwa nach 5 Tagen, zu einer 50% igen Blockade der Dopamin Rezeptoren führt.

Die korrekte Antwort, die ich einem Vortrag von Prof. Gründer aus Aachen entnommen habe, findet ihr in den Kommentaren.

Rezeptorbindungsprofile der Neuroleptika: Die Persönlichkeit der wichtigsten Neuroleptika auf einen Blick

Tamminga BigFig 1

Dieses hübsche Bild zeigt uns die Rezeptorbindungsprofile einiger Neuroleptika. Das Rezeptorbindungsprofil eines Neuroleptikums ist so etwas wie sein Persönlichkeitsprofil. Es sagt aus, wie stark es an welchem Rezeptor bindet, welche Affinität es zu diesem Rezeptortyp hat. Daraus kann man etwas über die Wirkung des Medikamentes ableiten, und ebenso kann man vieles über die Nebenwirkungen des Medikamentes sagen. Schauen wir uns das mal im hier folgenden zweiten Bild am Beispiel des Profils von Haloperidol (Haldol) an.

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Der untere rechte Kreis zeigt die Affinität dieses Moleküles zu unterschiedlichen Rezeptoren im direkten Vergleich an. Läßt man ein Haldol Molekül an allen aufgeführten Rezeptoren vorbei, dann wählt es am liebsten einen Sigma Rezeptor. Diese Präferenz wird durch die große pinkfarbene Fläche angezeigt. Der Sigma Rezeptor scheint aber für die antipsychotische Wirkung keine große Bedeutung zu haben. Am zweitliebsten hat es den hellgrau dargestellten Bereich, die D2 Rezeptoren. Hohe Affinität zum D2 Rezeptor geht ganz sicher mit einer schnellen und starken antipsychotischen Wirkung einher, bei hoher Dosis aber auch mit extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen (EPMS). Es folgt die Präferenz für alpha-2 Rezeptoren, was mit vegetativen Nebenwirkungen einher geht. Dann folgt die Präferenz für 5-HT 2A Rezeptoren. Diese geht mit einer antipsychotischen Wirkung einher, aber weniger mit EPMS. Histamin Rezeptoren (H1) läßt Haloperidol links liegen, was erklärt, warum es wenig müde macht.

Um das Profil eines Neuroleptikums zu lesen, reichen fürs erste folgende Daumenregeln:

  • D2 Rezeptor: Typische Neuroleptika sind D2 Antagonisten, z.B. Haldol: Sichere antipsychotische Wirkung, aber bei hohen Dosierungen EPMS
  • 5-HT 2A Rezeptoren: Atypische Neuroleptika sind 5-HT 2A Antagonisten: Gute Antipsychotische Wirkung, wenig EPMS
  • D4 Rezeptor: Clozapin hat eine außergewöhnlich hohe Affinität zum (sehr seltenen) D4 Rezeptor; möglicherweise wirkt dies antipsychotisch, ohne viel EPMS zu verursachen.
  • H1 (Histamin): Müdigkeit
  • Alpha-1=Alpha-Adrenerge Rezeptoren der Untergruppe 1: Vegetative Nebenwirkungen wie Orthostase, Schwindel, etc.

OK, das ist jetzt extrem vereinfacht, aber schon mal ein Anfang. Im Falle des Aripiprazols muss man wissen, dass die Affinität zum D2 Rezeptor nicht nur antogonistische, sondern auch partiell agonistische Wirkungen hat, weswegen es deutlich weniger EPMS macht, als das Schaubild vermuten lassen könnte.

Gut, schauen wir mal, ob wir mit diesem Wissen etwas erkennen können. Bitte schau Dir jetzt das Bild noch mal genau an (auf das Bild clicken, um es zu vergrößern). Ich stelle Dir ein paar Fragen:

  1. Nimm Dir Risperidon. Macht es EPMS?
    Antwort: Schon ein bisschen, denn es blockiert den D2 Rezeptor. In hohen Dosierungen also schon.
  2. Olanzapin: EPMS?
    Antwort: Wenig, aber möglich ist es schon, denn auch Olanzapin blockiert nicht unwesentlich den D2 Rezeptor. Und das passt auch zur klinischen Beobachtung, dass Olanzapin schnell und sicher antipsychotisch wirkt, aber ab 30 mg pro Tag oft EPMS machen kann. Bei manchen Patienten aber auch schon deutlich niedrigeren Dosierungen.
  3. Olanzapin: Müdigkeit?
    Antwort: Klar, deutliche H1 Komponente.
  4. Quetiapin: Macht es EPMS?
    Antwort: Nein, fast keine D2 Blockade.
  5. Quetiapin: Macht es müde, macht es vegetative Nebenwirkungen?
    Antwort: Ja, H1 und Alpha-1 Blockade sind ausgeprägt.
  6. Quetiapin: Antipsychotische Wirkstärke relativ zur Sedierung:
    Antwort: Vergleiche 5-HT 2A plus D2 Blockade relativ zu H1 und alpha 1 Blockade.
  7. Ziprasidon: EPMS?
    Antwort: In höherer Dosierung ja, D2 Blockade.
  8. Ziprasidon: Müdigkeit?
    Antwort: Nein, praktisch keine H1 Komponente.

Du siehst, die Vermutungen, die man aufgrund der Daumenregeln oben anstellt, wenn man das Rezeptorbindungsprofil anschaut, passen oft ganz gut zum klinischen Eindruck. Die Persönlichkeit des Medikamentes, seine Vorzüge und Nachteile, bilden sich in dieser Grafik gut ab.

Es ist sinnvoll, sich eine Grafik mit den Rezeptorbindungsprofilen der Neuroleptika, die man oft verschreibt, immer wieder anzugucken. Man lernt die Medikamente so besser kennen.

In späteren Blog-Einträgen möchte ich gerne genauer auf einzelne Medikamente eingehen und auch zu den einzelnen Rezeptoren mehr sagen. Dieser Eintrag soll aber erst einmal einen Überblick geben und erklären, wie man das Rezeptorprofil, dargestellt als Kuchendiagramm, grundsätzlich liest.