Psychopharmakologisches Fallbeispiel: Umstellung von Clozapin auf ein anderes Medikament


(Photo by Katka Pavlickova on Unsplash)

Anamnese

Der 32 jährige Herr Schmitz leidet seit mehr als 10 Jahren an einer chronischen Schizophrenie mit zunehmendem Residuum. Auch in guten Zeiten hört er manchmal bedrohliche Stimmen und wähnt, verfolgt zu werden. Frühere Behandlungsversuche mit Risperidon, Haloperidol und Amisulprid hatten wenig Verbesserung gebracht. Seit zwei Jahren nimmt er nun Clozapin ein, aktuell in einer Dosis von 400 mg pro Tag, worunter der Blutspiegel im therapeutischen Bereich liegt. Unter dieser Medikation ist er recht stabil, hört nur noch sehr selten Stimmen, oft tagelang gar nicht und spricht kaum über Wahnsymptome. Er ist seit einigen Monaten in einer betreuten Werkstatt tätig und kommt hier recht gut zurecht.

Aktuelles Problem

Bei Herrn Schmitz ist es seit drei Tagen zu einer akuten Entzündung der Ohrspeicheldrüse (Parotitis) gekommen, dies kann eine Nebenwirkung von Clozapin sein. Die Entzündung ist sehr schmerzhaft und Herr Schmitz lehnt es ab, weiterhin Clozapin zu nehmen. Er ist aber einverstanden, auf ein anderes Antipsychotikum umgestellt zu werden. Welches würdest Du ihm empfehlen?

Was würdest Du geben?

Halt an dieser Stelle einmal inne und überleg dir: Welches Antipsychotikum würdest Du ihm empfehlen? Warum hast Du Dich genau für diesen Vorschlag entschieden?

Gibt es bei dieser Wahl eine rationale Antwort?

Clozapin wurde aufgrund einer möglichen Nebenwirkung aufgegeben, nicht aufgrund mangelnder Wirksamkeit. Daher sollten wir als nächstes dasjenige Antipsychotikum aussuchen, dass Clozapin in Bezug auf sein Rezeptorbindungsprofil am ähnlichsten ist, hoffentlich, ohne die spezielle Nebenwirkung einer Parotitis zu verursachen.

Welches andere Antipsychotikum hat ein ähnliches Rezeptorbindungsprofil wie Clozapin?

Schauen wir und die Rezeptorbindungsprofile der wichtigsten Antipsychotika daher einmal genauer an:

Warum Clozapin auch bei sonst therapieresistenten Patienten manchmal besonders gut wirkt, ist letztlich nicht geklärt. Man vermutet, dass die relativ starke D3 und D4-Blockade bei relativ schwacher D2-Blockade eine Rolle spielen kann. Die antiserotonerge 5HT2A-Blockade könnte über eine hieraus resultierende erhöhte Dopaminausschüttung in bestimmten Hirnarealen für die gering bis gar nicht vorhandenen EPMS-Symptome verantwortlich sein.
Man kann nun lange grübeln, welches andere Antipsychotikum dem Clozapin am ehesten ähnelt. Ich würde in Übereinstimmung mit vielen Psychopharmakologen sagen, dass Olanzapin ebenfalls eine relativ ausgeprägte D3/D4-Blockade macht, allerdings auch eine stärkere D2-Blockade. Wie Clozapin blockiert es den 5HT2A-Rezeptor, und es hat ebenfalls eine recht ausgeprägte sedierende Eigenschaft, vermittelt über die Histamin- und Muskarin-Rezeptorblockaden.

Wie ist die Wahrscheinlichkeit, dass auch Olanzapin eine Parotitis verursacht?

Die Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse wird in der Fachinfo von Clozapin als „Sehr seltene“ (\<1/10.000) Nebenwirkung genannt.
Kennt man den Mechanismus, der zur Parotitis führen kann?
Man geht davon aus, dass der erhöhte Speichelfluß unter Clozapin auf eine reduzierte Schluckfähigkeit zurück zu führen ist; die durch die Blockade des Acetylcholin-M1-Rezeptors verursachte Mundtrockenheit wiegt diese Schluckstörung nicht auf. Wie dies aber die seltene Nebenwirkung einer Parotitis begünstigt, ist nicht klar.
Wie sieht’s bei Olanzapin mit Parotitiden aus?
In der Fachinfo von Olanzapin erscheint diese Nebenwirkung nicht. Man darf also hoffen, dass es unter Olanzapin nicht zu einer Parotitis kommt.

Mein Vorschlag: Umstellung auf Olanzapin

Daher würde ich in dieser Situation am ehesten vorschlagen, Clozapin auf Olanzapin umzustellen. Es hat eine relativ große Ähnlichkeit zu Clozapin, verursacht aber laut Fachinfo keine Parotitiden.

Clozapin-Absetzsyndrom

Wenn man Clozapin nach längerer Gabe, wie im hier beschriebenen Fall, absetzt, kann es zu einem schweren Clozapin-Absetzsyndrom kommen. Dies kann sich als Absetzpsychose, Delir oder Unruhezustand zeigen. Ursächlich hierfür ist am ehesten der plötzliche Wegfall der anticholinergen Komponente. Daher sollte man ein anderes anticholinerg wirksames Medikament wie beispielsweise Promethazin übergangsweise geben. Die sofortige Eindosierung eines bezüglich des Rezeptorbindungsprofils ähnlichen Medikamentes kann der Absetzpsychose entgegenwirken.

Was hättest Du getan?

Schreib Dein Vorgehen in die Kommentare!

Quick reminder: Der angestrebte Lithiumspiegel in der Phasenprophylaxe liegt zwischen 0,6 und höchstens 0,8 mmol/l

Lithium ist nach wie vor das wirkstärkste Medikament in der Prophylaxe manischer und depressiver Phasen im Rahmen einer bipolaren Erkrankung. Patienten, die ohne Phasenprophylaxe in einem Zeitraum von 10 Jahren vielleicht zwei schwere Manien und acht unterschiedlich schwere depressive Episoden erleiden würden, könnten unter einer Phasenprophylaxe mit Lithium bei gutem Ansprechen vielleicht gar keine manische Episode und nur drei leichtgradige depressive Episode haben. Daher ist die Gabe von Lithium zur Phasenprophylaxe sehr nutzbringend.

Früher wurden zur Phasenprophylaxe oft Blutspiegel von 0,8-1,0 mmol/l angestrebt. Inzwischen besteht Konsens, dass ein Blutspiegel von 0,6 bis höchstens 0,8 mmol/l in der Regel ausreicht. Natürlich muss man sich immer den individuellen Behandlungsverlauf des Patienten und sein individuelles Ansprechen auf die Behandlung anschauen. Aber in der ersten Einstellung auf eine Lithium-Medikation strebt man zur Prophylaxe erst mal einen Blutspiegel von 0,6 mmol/l an.

Die höheren Blutspiegel von 1,0 mmol/l werden weiterhin in der Therapie der akuten manischen Episode angestrebt. Ist diese aber abgeklungen, kann die Lithiumdosis und somit der Spiegel gesenkt werden.

Ich habe das auf dem letzten DGPPN Kongress noch einmal in einem Vortrag vom unumstrittenen Lithium-Papst Prof. Müller-Oerlinghausen gehört, der einen Überblick über die einschlägige Literatur gegeben hat und diese Empfehlung daruas unzweifelhaft ableiten konnte. Erfreulicherweise sind die Nebenwirkungen von Lithium im niedrigeren Spiegelbereich von um die 0,6 mmol/l deutlich seltener als bei höheren Spiegeln. Zittern tritt weit seltener auf, und auch Nebenwirkungen auf die Niere sind viel seltener.

P.S.: Ich nehme hier sehr gerne die völlig richtige Ergänzung von Peter Teuschel und anderen auf, dass im Bereich der Gerontopsychiatrie oft Spiegel von 0,4 ausreichend und hoch genug sind, während 0,6 mmol/l schon nicht mehr vertragen werden, gerade bei eingeschränkter Nierenfunktion. Danke für den Hinweis!

Die zweite Auflage von Psychopharmakotherapie griffbereit ist erschienen !

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Aus diesem blog hier und euren Rückmeldungen ist ein Buch entstanden. Die erste Auflage von Psychopharmakotherapie griffbereit erschien im November 2014 im Schattauer-Verlag. Dieses Buch bedeutet mir persönlich sehr viel. Ich versuche mit dem Buch, Neueinsteigern und Interessierten einen gut geführten Weg in die teilweise recht komplexe Psychopharmakotherapie zu zeigen.

Um dieses Ziel zu erreichen, habe ich mich auf ausgewählte wichtige Überlegungen, Behandlungsprinzipien und auch auf eine sehr wohl überlegte Auswahl an Medikamenten konzentriert. Diese habe ich dann so dargestellt, dass es dem Leser möglich ist, sich hiermit vertraut zu machen.

Ich habe im letzten Jahr viel positives Feedback zum Buch bekommen und oft gehört, dass es sehr gut lesbar sei und vieles in Erinnerung bleibe, was ich erkläre. Das freut mich sehr.

Nun ist die Pychopharmakologie eine sehr dynamische Wissenschaft, und auch im letzten Jahr haben sich sehr viele neue Erkenntnisse ergeben, die in ein aktuelles Buch zur Psychopharmakotherapie hinein gehören. Viele davon habe ich hier im Blog vorgestellt. Einige Beispiele:

  • So darf man inzwischen Valproat an Frauen im gebärfähigen Alter nur noch unter sehr strengen Auflagen verordnen. Siehe diesen blogpost.
  • Ich habe auch neue Medikamente ins Buch aufgenommen, z.B. Vortioxetin (Brintellix®), Agomelatin (Valdoxan®), Escitalopram und Tiaprid.

Die zweite Auflage wurde auch in allen anderen Teilen gründlich überarbeitet. Alle Texte wurden mehrfach durchgelesen und verbessert. Ich möchte mich ganz besonders herzlich bei meiner Lektorin im Schattauer-Verlag, Frau Claudia Ganter, bedanken. Ihre sorgfältige, gewissenhafte, kreative und stets motivierende Art hat wesentlich dazu beigetragen, dass die zweite Auflage noch viel flüssiger zu lesen ist, konsistent strukturiert ist und sowohl inhaltlich als auch didaktisch eine klare Linie verfolgt.

Schließlich darf ich darauf hinweisen, dass die zweite Auflage im Kapitel Amphetamine nun mit 100 Prozent mehr Breaking-Bad Verweisen ausgestattet ist… 🙂

Den kurzen Video-Trailer zur zweiten Auflage findet ihr hier: http://youtu.be/HGnzXxHzmcQ

Das Buch kostet 24,99 €. Bei Amazon könnt ihr das Buch hier bestellen. Direkt beim Schattauer-Verlag könnt ihr es hier bestellen.

Psychiatrie to go proudly presents: Psychopharmakotherapie griffbereit

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Treue Leser dieses blogs wissen, dass ich schon seit mehreren Jahren an einem Buch schreibe, dass eine praxisnahe Einführung in die Psychopharmakotherapie gibt. Die erste Auflage habe ich vor etwa zwei Jahren selbst als iBook in den iBooks Store eingestellt, es folgten Versionen für den Kindle und auch ein selbstverlegtes Buch, das über Amazon zu beziehen war.

Ich habe das Buch ständig überarbeitet, aktualisiert und in den letzten Jahren vier größere Neuauflagen geschrieben.

Im Frühjahr trat dann zu meiner großen Freude der Schattauer-Verlag auf mich zu und bot mir an, das Buch zu veröffentlichen. Als ich den Vertrag unterschrieb, wußte ich noch nicht, wie viel Arbeit der Verlag in die Weiterentwicklung des Buches investieren würde und wie viele Überarbeitungen ich noch machen würde.

Meine Lektorinnen Dr. Julia Fiedler und Claudia Ganter redigierten jedes einzelne Wort und motivierten mich immer wieder, einzelne Absätze, Abschnitte oder Kapitel umzuschreiben, um sie verständlicher und vollständiger zu machen. Auch habe ich noch eine ganze Reihe an praktischen Fallbeispielen eingebaut. Das professionelle Layout und die komplett neu gestalteten Grafiken runden das Buch ab. Nun ist es um Längen besser als je zuvor und wird vom Schattauer Verlag als gedrucktes Buch, als kindle-Edition, als iBooks-Edition und als PDF vertrieben. Auf Amazon könnt ihr es ab heute hier bestellen.

Vom Antipsychotikum bis zur Z-Substanz: Die Vielfalt der Substanzen, die Einfluss auf das Gehirn nehmen können, ist groß. Psychopharmaka sind die am häufigsten verordneten Medikamente. Jan Dreher, leitender Oberarzt am Alexianer Krankenhaus Köln, gibt einen praxisorientierten Überblick über Auswahl, Dosierung, Pharmakologie und Nebenwirkungen der wichtigsten Psychopharmaka. Ebenso beschreibt er, was man in der Klinik über die Wirkung von legalen und illegalen Drogen und die medikamentösen Therapiemöglichkeiten in der Entzugsbehandlung wissen muss. Die Kapitel zu den Themen Gerontopsychiatrie, psychiatrische Notfälle und Wechselwirkungen runden das Werk ab. Der Autor vermittelt nicht nur Praxiswissen, er bringt auch seine langjährigen persönlichen Erfahrungen ein. Ein ideales Buch für die Kitteltasche von Studierenden und Assistenzärzten, aber auch für Psychologische Psychotherapeutinnen und -therapeuten, Hausärztinnen und -ärzte, Krankenpflegepersonen und Sozialarbeiterinnen und Sozialarbeiter in psychiatrischen Kliniken.

Psychopharmakotherapie im Alter vereinfachen: Die Priscus Liste

Psychopharmakologie bei älteren Patienten bedeutet zunehmend, Wechselwirkungen und gefährliche Nebenwirkungen gegen den möglichen Nutzen einer Medikation abzuwägen. Nicht wenige Patienten erhalten wirklich viele verschiedene Substanzen von unterschiedlichen Ärzten verordnet. Oft haben die Medikamente untereinander Wechselwirkungen. Die hier verlinkte Priscus-Liste ist eine für die Schreibtischunterlage zusammengefasste Version dieser vollständigen Liste, die dabei helfen kann, typische Vereinfachungen und Verbesserungen in der […]

„Psychopharmakologie to go“ ist jetzt auch als kindle-Version verfügbar!

Psychopharmakologie to go kindle edition
Psychopharmakologie to go kindle edition

Nach der iPad Version und dem pdf gibt es das Buch „Psychopharmakologie to go“ nun auch als kindle-Edition. Wer also einen kindle hat oder eine kindle App auf seinem smartphone, tablet oder welchem gadget auch immer: Nun kann man es auch für diese Plattform bekommen. Die farbigen Bilder und die Tabellen lesen sich schon schöner auf einem Farbdisplay wie dem kindle fire. Aber auch für den normalen kindle oder kindle paperwhite ist das Buch speziell umformatiert, so dass der Text auf allen Geräten sehr gut lesbar ist, die Navigation leichtfällt und man auf jeden Fall alle Inhalte (bis auf die interaktiven Inhalte der iBooks Version) auch im kindle Format bekommt. Eine kostenlose Leseprobe ist auch bei diesem Format verfügbar.

Viel Spaß!

Falldiskussion Schizoaffektive Psychose Teil II

Gestern hatte ich hier ein Fallbeispiel mit Frage vorgestellt. Wer den Fall noch nicht gelesen hat, bitte erst mal hier clicken und den Fall lesen.
Heute nun die Diskussion:
Bei unzureichender Wirkung stellt sich immer zunächst die Frage, ob ein ausreichender Blutspiegel des Medikamentes erreicht wird. Im gestern dargestellten Fall reicht die rezidivprophylaktische antipsychotische Wirkung nicht aus. Im ersten Schritt könnte man daher den Risperdal Blutspiegel bestimmen.
Es würde nicht überraschen, wenn der zu niedrig läge. Carbamazepin ist ein Enzyminduktor. Es induziert das Cytochrom P450 in der Leber, und zwar vor allem CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4.

Mehr als 50 Prozent aller Arzneistoffe werden über das CYP450-Enzym 3A4 metabolisiert, (neue) Wechselwirkungen können auftreten, wenn das Enzym induziert oder inhibiert wird.
Wichtige Induktoren von CYP3A4 sind die Antiepileptika Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital. Auch Rauchen kann Cytochromoxidasen induzieren, neben CYP1A2 auch CYP3A4.
Bekannte Inhibitoren von CYP3A4 sind z.B. die Azol Antimykotika Itraconazol und Ketoconazol, einige Antibiotika, aber auch Grapefruitsaft.

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p>Risperidon wird hepatisch eliminiert, teilweise über die Cytochromoxidasen, hier hauptsächlich wie viele Neuroleptika über CYP2D6, aber auch wie ebenfalls viele Medikamente über CYP3A4, teilweise über die ebenfalls hepatische N-Dealkylierung.
Die Induktion von CYP3A4, die Carbamazepin auslöst, führt also zu einem zu schnelleren Abbau des Risperidons. Dies kann eine unzureichende Wirkung erklären.
Da Lithium nicht vertragen wurde, könnte man von Carbamazepin auf Valproat umstellen, das nicht in gleichem Maße enzyminduzierend wirkt.
 

Falldiskussion Schizoaffektive Psychose Teil I

Du behandelst einen 35 jährigen Patienten, der seit etwa 10 Jahren immer wieder etwa einmal pro Jahr mit einer ausgeprägten psychotischen Episode auffällt, obwohl er die verordnete Medikation gewissenhaft einnimmt. Er erhält gegen die psychotische Komponente 4 mg Risperdal pro Tag, das er immer gut vertragen habe. Zur Behandlung der affektiven Komponente (hypomane Episoden, zwei manische Episoden) erhält er 1500 mg Carbamazepin pro Tag. Der Carbamazepinspiegel liegt im mittleren bis oberen therapeutischen Bereich.
Früher hatte er einmal Lithium erhalten, dass er wegen frühzeitig eintretenden Tremors nicht vertragen hatte, und zu einer anderen Zeit Olanzapin, das eine erhebliche Gewichtszunahme verursacht hatte. Andere Medikamente sind noch nicht verabreicht worden.
Die Behandlung ist nicht optimal, es treten zu viele Krankheitsphasen auf, die Krankheitsphasen dauern recht lange und sind schwer.
Was schlägst Du vor? Bitte schreib bis morgen einen Kommentar, was Du ändern würdest und warum! Morgen dann folgt hier die Diskussion des Falles und der Kommentare…

Welches Antidepressivum gebe ich wem?

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Cipramil, Cipralex, Cymbalta, Trevilor. Wem gebe ich denn nun wann welches Antidepressivum?

Wenn ich mich entschieden habe, ein Antidepressivum zu verordnen, habe ich einen bestimmten Algorithmus im Kopf, nach dem ich aussuche, welches Medikament ich gebe. 1. Frage: Hat diese Patientin, hat dieser Patient schon mal ein bestimmtes Antidepressivum erhalten, und hat es überzeugend gewirkt? Wenn Ja, dann gebe ich das gleiche wieder. Punkt. Ende des Algorithmus. 2. Frage: Verordne ich das Antidepressivum gegen eine generalisierte Angststörung? Dann gebe ich Duloxetin (Cymbalta) oder Venlafaxin (Trevilor), letzteres ist explizit gegen die generalisierte Angststörung zugelassen. Beide sind sehr gut wirksam in dieser Indikation. Beide sollten hoch dosiert werden. 3. Frage: Verordne ich das Antidepressivum gegen eine Zwangsstörung? Dann gebe ich zuerst Citalopram (Cipramil). Ich strebe eine höhere Dosis an, zunächst 40 mg pro Tag, im Einzelfall ist dann zu prüfen, ob trotz der bekannten Risiken eine höhere Dosis zu wählen ist. Die QTc Zeit muss dabei gemonitort werden, der Pat. über den Warnhinweis aufgeklärt werden. Citalopram kann in höheren Dosierungen als 40 mg die QTc Zeit verlängern und zu gefährlichen Rhythmusstörungen führen (siehe auch hier). Bleiben im Wesentlichen die unipolaren und bipolaren Depressionen. 4. Frage: Handelt es sich um eine Depression mit reduziertem Antrieb, normalem Antrieb oder gesteigertem Antrieb (agitierte Depression)?

  • Bei Patienten, die einen sehr stark reduzierten Antrieb haben, beginne ich mit Duloxetin (Cymbalta), Zieldosis 60-90 mg.
  • Bei etwas reduziertem und normalem Antrieb verordne ich im ersten Schritt Citalopram, Zieldosis 40 mg pro Tag. In der Regel führt dies zu einem guten Ergebnis.
  • Reicht der Erfolg nicht, wechsele ich bei einer Depression mit reduziertem Antrieb zügig (zwei Wochen) auf Duloxetin (Cymbalta), weil dies nicht nur die Serotonin Wiederaufnahme hemmt, wie das Citalopram, sondern zusätzlich noch die Noradrenalin Aufnahme hemmt, was den Antrieb steigert.
  • Bei Patienten mit einem normalen Antrieb wechsele ich erst nach etwa 3-4 Wochen ohne erkennbaren Therapieerfolg auf Duloxetin.
  • Bei gesteigertem Antrieb und insbesondere bei Schlafstörungen bevorzuge ich Mirtazapin (Remergil) zur Nacht. Dies empfehle ich aber nur, wenn kein Gewichtsproblem besteht und nachdem ich über die Möglichkeit einer Gewichtszunahme unter Mirtazapin informiert habe und der Patient zustimmt. Ich beginne dann mit 15 mg zur Nacht. Je nach Schwere der Schlafstörung und Agitation steigere ich Mirtazapin auf bis zu 45 mg pro Tag. Reicht das, um die Schlafstörung zu beheben und den Antrieb zu normalisieren, bleibe ich bei 15 mg Mirtazapin zur Nacht und ergänze 20-40 mg Citalopram am Morgen.

Mit diesem Algorithmus komme ich in 95 % der Fälle hin. Reicht die Wirkung nicht aus oder kommt es zu Nebenwirkungen, verwende ich folgende Austauschpräparate:

  • Citalopram (Cipramil) wird nicht vertragen: -> Escitalopram (Cipralex) versuchen. Beide sind reine Serotonin-Wiederaufnahme Hemmer und werden in der Regel recht gut vertragen und sind sehr wirkstark.
  • Duloxetin wirkt nicht stark genug: -> Venlafaxin versuchen. Beide hemmen sowohl die Serotonin Wiederaufnahme als auch die Noradrenalin Wiederaufnahme. Venlafaxin hemmt in hoher Dosis unerwünschterweise auch die Dopamin Wiederaufnahme und kann daher wahnhafte Symptome triggern oder verstärken und es macht oft stärker unruhig als Duloxetin, wirkt aber in einzelnen Fällen besser.

Was ist mit den „Alten Antidepressiva“ ?

  • Clomipramin gebe ich manchmal als Augmentation bei Zwangserkrankungen.
  • Amitriptylin gebe ich manchmal bei chronifizierten Schmerzstörungen.
  • Fluoxetin, Fluvoxamin, Mianserin, Paroxetin und die ganzen anderen älteren Antidepressiva gebe ich nur nach Regel 1: Hat schon mal geholfen, dann verordne ich sie wieder. Ansonsten verwende ich sie nicht.

Wenn das alles nicht hilft?

  • Augmentation mit Lithium. Hilft oft.
  • Augmentation mit Schilddrüsenhormon. Hilft selten. Mache ich nur in Einzelfällen.

Was noch zu beachten ist:

  • Schwere wahnhafte Depression: EKT.
  • Bei Vorliegen einer wahnhaften Komponente oder wahnähnlichem Grübeln ein niedrigdosiertes Neuroleptikum ergänzen.
  • Bei Patienten mit sehr großer Angst und keiner Abhängigkeit in der Vorgeschichte ein Benzodiazepin erwägen.
  • Bei Suizidalität ein Benzodiazepin ergänzen.
  • Den normalen Zeitverlauf der Besserung würdigen: Etwa zwei Wochen nach Beginn einer antidepressiven Medikation kommt oft eine Antriebssteigerung, nach etwa vier Wochen kommt oft die Stimmungsverbesserung. Angststörungen verbessern sich etwa nach vier bis sechs Wochen, Zwangsstörungen oft erst nach sechs bis zwölf Wochen.

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Benzodiazepin Umrechnungstabelle

Benzodiazepin Umrechnungstabelle Wirkstoff Halbwertszeit in Stunden 10mg Diazepam entsprechen Alprazolam 6-12 0,5 Bromazepam 10-20 5-6 Chlordiazepoxide 5-30 25 Clobazam 12-60 20 Clonazepam 18-50 0,5 Clorazepate 36-200 15 Diazepam 20-100 10 Estazolam 10-24 1-2 Flunitrazepam 18-26 1 Flurazepam 40-250 15-30 Halazepam 30-100 20 Ketazolam 2 15-30 Loprazolam 6-12 1-2 Lorazepam 10-20 1 Lormetazepam 10-12 1-2 Medazepam […]