Cariprazin (Reagila®)

Es hat in Deutschland in den letzten 15 Jahren keine Neuzulassung eines Neuroleptikums mehr gegeben, lediglich neue Applikationsformen bereits bekannter Substanzen sind auf den Markt gekommen. Mit Cariprazin ist nun endlich ein neues Medikament zugelassen, das auch tatsächliche ein etwas anderes Wirkprofil hat als bisherige Neuroleptika. Es ähnelt noch am ehesten dem Aripiprazol, das ein partieller Agonist am D2-Rezeptor ist. Aber Cariprazin hat diese partiell agonistische Wirkung noch mehr am D3- als am D2-Rezeptor. Da der D3-Rezeptor weniger stark mit EPMS assoziiert ist, ist es vorstellbar, dass Cariprazin nebenwirkungsärmer und zugleich anders oder besser wirksam ist als ähnliche Neuroleptika. Den Studien nach ergeben sich Hinweise darauf, dass es besser wirksam ist gegen die Negativsymptomatik der Schizophrenie.

Geschichte

Cariprazin wurde 2015 in den USA unter dem Handelsnamen Vraylar® eingeführt. Dort ist es für die Indikationen Schizophrenie und Bipolare Störung zugelassen. Seit Mitte April 2018 wird es in Deutschland von Recordati Pharma unter dem Handelsnamen Reagila®- vertrieben (Webseite des Herstellers zu Reagila®).

Am 16.7.18 hat das IQWiG seine Nutzenbewertung von Cariprazin veröffentlicht, und darin einen nicht quantifizierbaren, aber erkennbaren Zusatznutzen in der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie, die vorwiegend unter Negativsymptomen leiden, festgestellt (Bericht des IQWiG hier, Kommentar von Prof. Gründer hier). Dies ist die Grundlage für die Bewertung durch den GBA, die noch aussteht. Es ist aber zu hoffen, dass auch der GBA diesen in Studien ja nachgewiesenen Zusatznutzen anerkennt und entsprechend eine Vergütung vereinbart, die mit einem weiteren Vertrieb der Substanz in Deutschland vereinbar ist. Es wäre ein gutes Zeichen für die Psychopharmakologie in Deutschland, dass innovative Substanzen, die ihren Vorteil in Studien nachweisen können, auch angemessen finanziert werden können.

Pharmakologie

Resorption: Cariprazin wird nach oraler Aufnahme gut resorbiert. Es ist nicht erforderlich, es zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Metabolisierung: Cariprazin wird in der Leber überwiegend von CYP3A4 und in geringerem Maße von CYP2D6 metabolisiert. Cariprazin hat eine sehr lange Halbwertszeit, der steady state wird erst nach etwa drei Wochen erreicht. Daher machen sich Dosisänderungen sowohl in Bezug auf die gewünschte Wirkung als auch auf mögliche Nebenwirkungen erst nach einigen Wochen bemerkbar.

Wirkungsweise: In der Fachinformation heißt es hierzu:

Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist nicht vollständig bekannt. Der therapeutische Effekt von Cariprazin wird jedoch möglicherweise über eine Kombination aus einer partialagonistischen Aktivität an den Dopamin-D 3 -, Dopamin-D 2 – (Ki-Werte von 0,085 – 0,3 nM bzw. 0,49 – 0,71 nM) und Serotonin-5-HT 1A -Rezeptoren (Ki-Werte von 1,4 – 2,6 nM) und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5-HT 2B -, Serotonin-5-HT 2A – und Histamin-H 1 -Rezeptoren (Ki-Werte von 0,58 – 1,1 nM, 18,8 nM und 23,3 nM) vermittelt. Cariprazin weist eine niedrige Affinität zu den Serotonin-5-HT 2C Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf (Ki-Werte von 134 nM und 155 nM). Cariprazin besitzt keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren (IC 50 > 1.000 nM).

Cariprazin Rezeptorbindungsprofil.png Diese selbst erstellte Grafik vereinfacht stark. Sie stellt den Kehrwert der gemittelten Ki-Werte der einzelnen Rezeptorbindungen dar. So weit so gut. Aber Cariprazin ist ein partieller Agonist und ein partieller Antagonist sowohl am D2 als auch am D3-Rezeptor. Diesen Aspekt stellt die Grafik gar nicht dar. Dennoch vermittelt sie einen Eindruck, bei welchen Rezeptoren die Musik spielt und in welchem Verhältnis die Rezeptorwirkungen zueinander stehen. Die tatsächliche pharmakologische Wirkung von Cariprazin ist komplex, zumal sie sich je nach Dosis, Gehirngebiet und vielen anderen Faktoren unterscheidet. Das Profil, mehr Wirkung auf den D3-Rezeptor als auf den D2-Rezeptor zu entfalten, ist interessant, da Blockierungen am D2-Rezeptor stärker mit EPMS assoziiert sind als Blockierungen am D3-Rezeptor.

Was bedeutet eigentlich „Partialagonistisch“ und wie stark ist dieser Effekt bei Cariprazin ausgeprägt?

Ein Medikament, dass einen reinen Antagonismus hat, wie beispielsweise Haloperidol, blockiert den Rezeptor vollständig. Dopamin, dass in der Nähe ist, kann keine Wirkung mehr am Rezeptor entfalten und das Medikament selbst entfaltet auch keine Dopaminwirkung. Partialagonisten machen das anders. Sie blockieren zwar überwiegend am Rezeptor, so blockiert auch Cariprazin überwiegend am Dopamin-Rezeptor, aber sie haben zu einem kleineren Teil auch eine intrinsische Aktivität, eben eine aktivierende Wirkung. Diese aktivierende Wirkung kann sehr hilfreich sein, denn mit einer zu geringen Dopaminwirkung im Gehirn sind Motivation, Interesse und Motorik beeinträchtigt. Eine zu hohe intrinsische Aktivität kann aber auf der anderen Seite Nebenwirkungen wie Akathisie und Unruhe verursachen.

Welcher Partialagonist hat denn wie viel intrinsische Aktivität?

Im Moment gibt es drei relevante Partialagonisten, zu merken mit dem ABC der Partialagonisten:

  • Aripiprazol
  • Brexpiprazol und
  • Cariprazin

Über Aripiprazol ist bekannt, dass es etwa zu 20 % der maximalen Aktivität noch Aktivität am Dopaminrezeptor zuläßt, und die darüber hinausgehende Aktivität blockiert. Aripiprazol verursacht nicht ganz selten Akathisie, was dafür spricht, dass 20 % intrinsiche Aktivität recht viel ist.

mechanism_of_action_of_cariprazine.png

Grafik: Stephen Stahl. CNS Spectrums (2016), 21, 123–127. © Cambridge University Press 2016, doi:10.1017/S1092852916000043

Cariprazin hat eine etwas mildere Aktivität am Dopamin-Rezeptor, der Grafik von Stahl nach eher so in der Größenordnung von 15 %. So kann man selbst einordnen, in welchem Ausmaß man von Cariprazin Akathisie erwarten muss und wie gut es ein amotivationales Syndrom unter Antipsychotika umgehen kann.

Klinischer Einsatz

Cariprazin ist in Deutschland zugelassen zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen.

Den Studien nach wirkt es gegen Positivsymptomatik vergleichbar gut wie Risperidon oder Aripiprazol, hat aber eine gewisse Überlegenheit in der Behandlung der Negativsymptomatik. Dies wurde vor allem in dieser Studie gezeigt: Nemeth et al., Lancet 2017.

Da es deutlich teurer ist als die generisch verfügbaren anderen atypischen Antipsychotika spricht dies dafür, Cariprazin insbesondere bei Patienten zu verordnen, die unter den anderen Antipsychotika noch unter Negativsymptomatik leiden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Cariprazin beträgt 1,5 mg einmal täglich. Anschließend kann die Dosis, sofern erforderlich, langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur Maximaldosis von 6 mg/Tag gesteigert werden.

Der Therapeutische Bereich liegt bei 10–20 ng/ml, die Halbwertszeit bei 48-120 Stunden.

Preis

  • 21 Tabletten zu 1,5 mg kosten 273,83 €.
  • 21 Tabletten zu 3 mg kosten 300,38 €.
  • 21 Tabletten zu 4,5 mg kosten 326,93 €.
  • 21 Tabletten zu 6 mg kosten 353,48 €.
  • 98 Tabletten zu 4,5 mg kosten 952,64 €, entsprechend Tagestherapiekosten von 9,72 € pro Tag.
  • 98 Tabletten zu 6 mg kosten 1239,63 €, entsprechend Tagestherapiekosten von 12,65 € pro Tag.

Nebenwirkungen

Cariprazin kann Akathisie, EPMS sowie Hypertonie hervorrufen. Bislang ist unter Cariprazin keine wesentliche QTc-Zeit-Verlängerung aufgefallen.

Mein persönliches Fazit

Das Rezeptorbindungsprofil ist sehr interessant. Die Hauptwirkung dürfte in der Blockade am D3, weniger auch am D2-Rezeptor liegen. Die partialagonistischen Wirkkomponenten könnten geeignet sein, Nebenwirkungen zu reduzieren. Aufgrund des Rezeptorbindungsprofils ist davon auszugehen, dass Sedierung oder Gewichtszunahmen nicht so ausgeprägt sein werden, wenngleich der Hersteller in der Fachinfo dies explizit als mögliche Nebenwirkungen nennt. Bislang scheint es keine Hinweise auf eine relevante Verlängerung der QTc-Zeit zu geben, was erfreulich ist.

Der Studienlage nach ist Cariprazin in der Behandlung der Negativsymptomatik anderen Antipsychotika überlegen. Da gerade die Negativsymptomatik die Lebensqualität der Patienten deutlich einschränken kann, ist jeder Fortschritt hier sehr wertvoll.

Ich selbst habe Cariprazin in Einzelfällen bereits verordnet, jeweils bei im Vordergrund stehender Negativsymptomatik. Ich habe gute Erfahrungen mit der Verordnung gemacht, Nebenwirkungen sind nicht aufgetreten, auch keine Akathisie, und ich habe einen deutlichen Rückgang der Negativsymptomatik beobachtet. Ich werde es in Zukunft bei im Vordergrund stehender Negativsymptomatik weiter verordnen.

Es bleibt nun zu hoffen, dass der GBA einen ausreichenden Zusatznutzen gegenüber beispielsweise Amisulprid oder Aripiprazol feststellt, so dass auch weiterhin eine Kostenerstattung durch die Krankenkassen möglich ist, die den Hersteller zu einem Vertrieb motiviert. Aktuell kann das Medikament verordnet werden und muss auch erstattet werden.

Keine Interessenkonflikte

Das Foto der Packung habe ich auf meine Bitte hin von der Herstellerfirma erhalten. Im übrigen ist der post natürlich unabhängig und nicht von irgendwem beeinflusst. Habt Ihr schon Erfahrungen mit Cariprazin? Postet sie gerne in die Kommentare!

Quellen

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