Verpflichtende Patienteninformationskarte für Valproat

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hat entschieden, dass Patientinnen, die Valproat erhalten, eine Aufklärungskarte über die damit verbundenen Risiken ausgehändigt werden muss. Valproat ist in erheblichem Maße teratogen. Ich hatte hier darüber ausführlich berichtet. Trotz des Rote-Hand-Briefes und zahlreicher anderer Informationsansätze gibt es immer wieder Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten und nicht angemessen über das teratogene Risiko aufgeklärt worden sind. Anbei poste ich die nun erforderliche Informationskarte, die den Patientinnen ab jetzt bei Verordnung oder Ausgabe vom Arzt oder Apotheker ausgegeben werden soll sowie die dazugehörige offizielle Mitteilung.

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Informationsbrief zu Arzneimitteln, die Valproat und verwandte Substanzen enthalten: Einführung einer Patientenkarte

Das Antiepileptikum Valproat wird angewandt zur Behandlung von Epilepsien sowie manischen Episoden bei bipolaren Störungen. Es besitzt teratogene Wirkungen und kann zu schwerwiegenden Entwicklungsstörungen bei Kindern führen, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren. Valproat darf daher seit Ende 2014 nur noch dann bei Schwangeren, weiblichen Jugendlichen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Arzneimittel nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Neben einem Rote-Hand-Brief wurden damals Informationsmaterialien an die Fachkreise versendet. Dennoch scheint des Risiko der intrauterinen Valproat-Exposition bei Ärzten und Patientinnen nicht hinreichend bekannt zu sein. Auf Initiative des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wird daher das Schulungsmaterial erneut versendet. Ergänzend wird vorübergehend eine Patientenkarte versendet, welche betroffenen Patientinnen ausgehändigt werden soll. Dieser Versand erfolgt, bis alle neu in Verkehr gebrachten Packungen mit einer Patientenkarte versehen sind.

Ärzte und Apotheker werden aufgefordert, bei jeder Verordnung bzw. Abgabe von Valproat jeder Patientin im gebärfähigen Alter die Patientenkarte auszuhändigen und die Inhalte zu erläutern.

Schulungsmaterial und Patientenkarte sind auch auf der Homepage des BfArM sowie der jeweiligen pharmazeutischen Unternehmer verfügbar.

Informationsbrief zur Einführung einer Patientenkarte für Arzneimittel, die Valproat und verwandte Substanzen enthalten

Patientenkarte

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Rezidivprophylaxe bei der bipolaren Störung: Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter nur noch nach schriftlicher Aufklärung

Valproat Aufklärungsbogen

Bild oben: Screenshot vom neuen verpflichtenden Aufklärungsbogen über die Risiken der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Valproat

Die Rezidivprophylaxe bei bipolaren Erkrankungen wird komplizierter. Es gibt zwar eine Reihe von wirksamen Substanzen, aber in den letzten Jahren haben sich bei den wichtigsten Vertretern neue Erkenntnisse über Nebenwirkungen ergeben, die bei der Auswahl des geeigneten Präparates beachtet werden müssen.
An neuen Erkenntnissen ist insbesondere hinzugekommen:

  • Während einer Schwangerschaft verabreichtes Valproat kann zu erheblichen Schäden beim Kind führen. Das BfArM hat daher einen Rote Hand-Brief hierzu herausgegeben und verlangt konsequenterweise die schriftliche Aufklärung über mögliche Gefahren. Außerdem stellt es diese Patienteninformation zur Verfügung.
  • Lithium kann bei jahrelanger Anwendung möglicherweise Nierentumore auslösen.

Doch der Reihe nach:

Wann braucht ein Patient eine Rezidivprophylaxe der bipolaren Störung?

Bei der Bipolaren Störung wechseln sich über die Jahre mehrere depressive Episoden, manche manische Episoden und viele Phasen der Gesundheit immer wieder ab. Ziel der Rezidivprophylaxe ist es, die Anzahl der depressiven und manischen Episoden innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von mehreren Jahren zu reduzieren und deren Stärke zu mindern. Wenn also ein Patient innerhalb von 10 unbehandelten Jahren 4 schwere depressive Phasen, eine schwere Manie und drei leichte depressive Phasen hätte, dann kann man hoffen, dass er durch eine Medikation mit einem Phasenprophylaktikum vielleicht während eines 10-jährigen behandelten Zeitraumes nur zwei leichte depressive Phasen und eine hypomane Phase haben würde.

Wogegen helfen die auch „Stimmungsstabilisatoren“ genannten Phasenprophylaktika nicht?

Meiner persönlichen Einschätzung nach helfen alle hier diskutierten Substanzen überhaupt gar nicht bei Stimmungsschwankungen, die über den Tag oder eine Spanne von einigen wenigen Tagen hinweg auftreten. Viele Patienten, gerade solche mit einer Borderline-Erkrankung, einer impulsiven Störung oder auch Teenager leiden sehr wohl unter instabiler Stimmung. Aber meiner Einschätzung nach bewirken Phasenprophylaktika hier leider nichts. Dennoch werden sie in dieser Hoffnung sehr oft verordnet. Wenn jemand mich auf eine geeignete Meta-Studie hinweisen kann, die mich davon überzeugt, dass ich im Unrech bin: Bitte gerne!

Welche Substanzen sind meiner Meinung nach wie wirksam in der Phasenprophylaxe?

In meiner persönlichen Einschätzung, die ich nicht anhand von Studien untermauern kann, sind die am häufigsten eingesetzten Substanzen ungefähr geschätzt subjektiv so wirksam: (Die Prozentzahlen sind als eine Art Wirksamkeitsskala gemeint; sie sagen nicht, dass von 100 Patienten so viele immer gesund bleiben…)

  • Lithium: 75 %
  • Valproat: 60 %
  • Carbamazepin: 50 %
  • Andere Antiepileptika (Topiramat, Pregabalin, etc): 30-40 %
  • Quetiapin: 0 %.

Also ich sage es hier noch mal ganz deutlich: Das sind meine persönlichen, vereinfachten Ansichten. Das ist nicht die objektive, endgültige Wahrheit. Und ich kann dazu keine ordentliche Studie nennen. Wenn jemand eine kennt: Bitte hier in die Kommentare. Suchen sollte man zunächst mal bei der Leitlinie zur Bipolaren Störung

Nebenwirkungen der Phasenprophylaktika

Lithium

Über Wirkungen und Nebenwirkungen des Lithiums habe ich schon mehrfach geschrieben, zum Beispiel hier und hier. Bekannt ist, dass Lithium zu Störungen der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse und zu Nierenschädigungen führen kann. 0,5 % der mit Lithium behandelten Patienten sollen nach jahrelanger Behandlung eine Nierentransplantation brauchen, was in meinen Augen sehr viel ist. Die teratogene Gefahr von Lithium wurde über die Jahre immer wieder anders eingeschätzt, aktuell wird eher eine nur niedrige Gefahr angenommen. Neu diskutiert wird nun, dass eine langfristige Einnahme von Lithium (länger als 15 Jahre) fraglich die Entstehung von Nierentumoren begünstigen soll.

Valproat

Schon lange ist bekannt, dass Valproat zu einer erheblichen Gewichtszunahme führen kann. Als Enzyminhibitor kann es die Blutspiegel anderer Medikamente steigern. In den letzten Jahren ist zunehmend deutlich geworden, dass Valproat, wenn es in der Schwangerschaft gegeben wird, sehr häufig zu erheblichen Schädigungen des ungeborenen Kindes führen kann. Inzwischen geht man von folgenden Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, aus:

  • 30-40 % zeigen schwerwiegende Entwicklungsstörungen wie Lernschwierigkeiten, reduzierte Intelligenz oder Symptome von Autismus oder ADHS.
  • 10 % entwickeln angeborene Missbildungen wie Neuralrohrdefekte.

Das BfArM hat daher inzwischen einen Rote-Hand-Brief zu Valproat herausgegeben. Valproat darf nun Frauen im gebärfähigen Alter nur noch gegeben werden, wenn andere Medikamente nicht gewirkt haben oder nicht vertragen worden sind. Eine sichere Verhütungsmethode soll empfohlen werden. Die Patientinnen müssen über die Risiken unmissverständlich aufgeklärt werden. Dafür hat das BfArM ein Musterformular entwickelt, das keine Unklarheiten läßt.

Carbamazepin

Carbamazepin ist ein klassischer Enzyminduktor und kann so den Blutspiegel bestimmter Medikamente bis zu deren Unwirksamkeit senken. Außerdem kann Carbamazepin manchmal zu Doppeltsehen, Schwindel und Hyponatriämien führen.

Fazit

  • Kein Phasenprophylaktikum ist unproblematisch. Man sollte daher nur noch dann eines verordnen, wenn die Indikation sicher gegeben ist. Die Hoffnung auf eine bessere affektive Stabilität über einen oder wenige Tage betrachtet gehört nach meiner Einschätzung nicht dazu.
  • Jeder Patient, der eine Phasenprophylaxe empfohlen bekommt, muss vernünftig über den möglichen Nutzen und mögliche Risiken aufgeklärt werden. Im Falle von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter muss dies nun auf diesem Bogen dokumentiert werden und von beiden unterschrieben werden.
  • Lithium erscheint mir persönlich nach wie vor als das wirksamste Medikament. Man muss aber die Dosis sorgfältig am Blutspiegel orientieren, knapp wählen und soll die erforderlichen regelmäßigen Kontrolluntersuchungen einschliesslich Lithiumserumspiegel, TSH und Calzium durchführen. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass es Nierenschäden, im schlimmsten Fall Nierentumoren oder die Notwendigkeit einer Nierentransplantation verursachen kann. Nach Aufklärung und Risikoabwägung kann es nach gegenwärtigem Stand der Kenntnis auch Frauen im gebärfähigen Alter verordnet werden.
  • Valproat kann für Männer ein geeignetes Medikament sein. Für Frauen im gebärfähigen Alter ist es nicht mehr als Mittel der ersten Wahl zugelassen und sollte nach aller Möglichkeit durch eine Alternative ersetzt werden.
  • Carbamazepin erscheint zwar nicht als das allerwirkstärkste Medikament, ist aber in Monotherapie und bei langsamer Aufdosierung gut verträglich und erscheint recht sicher.

Valproat in der Schwangerschaft: EMA bekräftigt die Kontraindikation

Da Vinci Studies of Embryos Luc Viatour

Leonardo da Vinci: Studies of Embryos by Luc Viatour [Public domain], via Wikimedia Commons

Junge Patientinnen mit einer Bipoalren Störungen werden pharmakotherapeutisch mit einem Phasenprophylaktikum behandelt. Zur Wahl stehen Lithium, Valproat, Carbamazepin und einige neuere Antiepileptika.

Bei der Auswahl der Substanzen ist zu berücksichtigen, dass Lithium das wirkstärkste Medikament ist, allerdings auch eine Reihe von Nebenwirkungen aufweist, insbesondere Tremor unter zu hoher Dosierung und mögliche Schilddrüsen- und Nierenschädigungen. Viele lehnen es daher ab und entscheiden sich für das vermeintlich nebenwirkungsärmere Valproat.

Valproat verursacht in der Tat kaum Tremor und ist auch viel weniger gefährlich für Schilddrüse und Niere. Es kann aber zu einer deutlichen Gewichtszunahme führen und es ist schon länger bekannt, dass es nicht während der Schwangerschaft gegeben werden darf, da es Mißbildungen und Entwicklungsstörungen beim Kind auslösen kann. Aus diesem Grunde soll man es Frauen im gebährfähigen Alter nur dann verschreiben, wenn eine sichere Kontrazeption vorliegt. Gerade bei jungen Patientinnen, die zu häufigeren hypomanen Episoden neigen, ist das manchmal nicht ganz sicher einschätzbar.

Wie das Ärzteblatt berichtet hat die EMA in einer aktualisierten Empfehlung nun erneut die Schwere der Gefahr, die von Valproat in der Schwangerschaft ausgeht, bekräftigt. In dieser kurzen englischsprachigen Zusammenfassung wird mitgeteilt, dass

30 bis 40 Prozent aller Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproinsäure behandelt worden waren, im Vorschulalter schwere Entwicklungsstörungen aufweisen, unter anderem ein verspätetes Laufen und Sprechen, Gedächtnisstörungen, Schwierigkeiten mit Reden und Sprachver­ständnis sowie eine verminderte Intelligenz. Schon länger bekannt ist das erhöhte Risiko von Fehlbildungen. Die Prävalenz beträgt laut EMA bei intra-uterin exponierten Kindern 11 Prozent, darunter Neuralrohrdefekte und Gaumenspalten, gegenüber 3 Prozent in der Allgemeinbevölkerung. Darüber hinaus zeigen Studien, dass die exponierten Kinder dreimal häufiger an Autismus-Spektrum-Störungen und fünfmal häufiger an kindlichem Autismus erkranken als andere Kinder. “ (Zitiert nach dem Ärzteblatt).

30-40 Prozent der Kinder zeigen schwere Entwicklungsstörungen! Das ist unglaublich viel. Diese neue Übersicht zeigt deutlich, dass man Valproat in der Schwangerschaft nicht mehr geben sollte. In den deutschen Fachinformationen werden zwar noch Ausnahmen beschrieben, in denen das erlaubt sein kann, man sollte von dieser Regelung aber nach Möglichkeit keinen Gebrauch machen.

Aus der Studie ergibt sich aber eine weitere sehr wichtige Konsequenz für die tägliche Praxis:

Es reicht nicht, einer Patientin mit bipolarer Störung bei der Verordnung von Valproat zur Phasenprophylaxe zu sagen: „Sie müssen aber ordentlich verhüten.“ Man muss die Patientin sehr genau darüber aufklären, welche Gefahr Valproat für eine mögliche Schwangerschaft darstellt. Und man muss sehr genau besprechen, welche sichere Verhütungsmethode denn genau angewendet wird. Wenn beispielsweise östrogen- und gestagenhaltige Kontrazeptiva eingenommen werden, kann der Valproatspiegel von den Hormonen reduziert werden, was wiederum eine reduzierte Wirksamkeit der Phasenprophylaxe mit sich bringt.

Alternativen zur Behandlung von Frauen im gebärfähien Alter sind weiterhin Lithium (einen ausführlichen Artikel zur aktuellen Einschätzung dessen Nebenwirkungsprofils findet ihr hier) oder eines der Antiepileptika.

Zusammenfassung:

  1. Valproat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
  2. 30-40 Prozent der intrauterin exponierten Kinder zeigen schwere Entwicklungsstörungen, wie verspätetes Laufen und Sprechen, Gedächtnisstörungen, Schwierigkeiten mit Reden und Sprachver­ständnis oder eine verminderte Intelligenz.
  3. Die Rate an Fehlbildungen wie Neuralrohrdefekten oder Gaumenspalten ist bei intrauterin exponierten Kindern von 3 Prozent auf 11 Prozent erhöht.
  4. Valproat darf Frauen im gebärfähigen Alter nur gegeben werden, wenn eine sichere Kontrazeption angewendet wird und die Patientin in für sie verständlicher Form sehr eindringlich über die mögliche Schädigung des Kindes bei einer doch eintretenden Schwangerschaft aufgeklärt wurde.

Was Phasenprophylaktika können…

Phasenprophylaktika (mood stabilizer) sind geeignet, die Anzahl und Schwere depressiver und manischer Episoden bei Patienten mit bipolaren Erkrankungen zu reduzieren. Das bedeutet, dass sie die Stimmungskurve über einen Zeitraum von einem Jahr oder länger betrachtet stabilisieren. Stellen Sie sich einen Patienten vor, der unbehandelt beispielsweise in einem 10 Jahreszeitraum 10 manische und 20 depressive Episoden gehabt hätte. In den Manien wäre er sehr ausgeprägt manisch, gäbe sehr viel Geld aus, schadete sich selbst. In den depressiven Episoden wäre er tief depressiv, teilweise suizidal, bräuchte längere Krankenhausaufenthalte. Von der Behandlung mit einem Phasenprophylaktikum verspräche man sich dann, dass er im 10 Jahreszeitraum beispielsweise statt 10 nur noch 3 manische und statt 20 nur noch 12 depressive Episoden hätte. Und die manischen Episoden wären vielleicht nur noch Hypomanien, die depressiven Episoden weniger schwer und vielleicht ambulant behandelbar. Suizidalität bestünde möglicherweise sehr viel seltener.
Das ist, was ein wirksames Phasenprophylaktikum wirklich ausrichten kann. Dabei sehe ich die Wirkstärke der einzelnen Phasenprophylaktika unterschiedlich. Meiner Einschätzung nach ist Lithium am wirksamsten (aber manchmal auch mit besonders ausgeprägten Nebenwirkungen verbunden), dann kommt Valproat, dann Carbamazepin und schließlich – in meinen Augen deutlich weniger wirksam – die Gruppe der anderen Antiepileptika wie Lamotrigen oder Keppra.
Sehr häufig stelle ich fest, dass Patienten und Behandler sich von einem mood stabilizer auch erhoffen, dass die Stimmung sich über eine Beobachtungszeit von einem Tag oder einer Woche stabilisiert. Aber genau das beobachte ich leider nicht wirklich. Manchmal können Phasenprophylaktika vielleicht tatsächlich etwas die Impulsivität dämpfen, aber gegen labile Stimmung wirken sie meiner Erfahrung nach eigentlich nicht.

Wie seht ihr das? Welche Erfahrung habt ihr mit mood stabilizern gemacht? Machen sie aus einem stimmungslabilen Menschen einen stimmungsstabilen Menschen, auch betrachtet für einen Tag oder eine Woche? Ich bin gespannt auf Eure Kommentare!