Psychiatrie to go

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Sowohl als Arzt als auch als Patient hat man zunächst einmal im Kopf, dass es einen Zusammenhang zwischen der Dosis eines Medikamentes und dessen Wirkungen und Nebenwirkungen gibt, und das ist ja auch richtig. Man kennt das vom Alkohol: Wenn ich ein Glas Wein trinke, entspannt mich das, wenn ich fünf Gläser Wein trinke, wird die Zunge schwer und der Gang unsicher.
Was aber viel besser mit Wirkungen und Nebenwirkungen zusammenhängt als die Dosis, ist der Blutspiegel, auch das kennt man vom Alkohol. Der schwere Bayer braucht mehr Gläser Bier, um auf einen Blutspiegel von 0,8 Promille zu kommen, die leichte Hamburgerin braucht weniger. Wenn man die beiden nach drei Maß Bier untersucht, findet man sehr unterschiedliche Nebenwirkungen. Wenn man aber beide bei 0,8 Promille untersucht (dafür muss der schwere Bayer mehr Bier trinken als die Hamburgerin), sind die Nebenwirkungen vergleichbarer. Gut, es gibt auch noch den Gewöhnungseffekt, den lasse ich hier mal außen vor. Die Wirkungen und Nebenwirkungen des Alkohols lassen sich also besser mit dessen Blutspiegel ins Verhältnis setzen als mit der Menge der getrunkenen Gläser. Deswegen gibt es in der Straßenverkehrsordnung auch keine Begrenzung der getrunkenen Menge, sondern Grenzen des erreichten Blutspiegels.
Auch bei Medikamenten und Psychopharmaka ist es so, dass eine bestimmte Dosis bei unterschiedlichen Menschen zu sehr unterschiedlichen Blutspiegeln führen kann, und dieser Effekt ist weit ausgeprägter, als wir es vom Alkohol kennen. Es ist sehr wohl möglich, dass ein Patient bei der Standarddosis eines Medikamentes nur die Hälfte des üblichen Blutspiegels aufbaut, und die erwünschte Medikamentenwirkung ausbleibt, und ein anderer Patient bei der gleichen Dosis das Doppelte des normalen Wirkspiegels aufbaut, und dieser unter starken Nebenwirkungen leidet. Daher ist es auch in der Psychopharmakologie sinnvoll, in bestimmten Situationen den Blutspiegel zu messen.

In welchen Situationen sollte ich den Medikamentenspiegel bestimmen?

Es gibt vier klassische Situationen, in denen ich den Medikamentenspiegel messen sollte:
– Wenn ich wissen möchte, ob der Patient sein Medikament überhaupt einnimmt, also mit der Frage, ob der Medikamentenspiegel Null ist.
– Wenn die erwartete Wirkung ausbleibt, also mit der Frage, ob der Medikamentenspiegel zu niedrig ist.
– Wenn ungewöhnlich starke Nebenwirkungen auftreten, also mit der Frage, ob der Medikamentenspiegel zu hoch ist.
– Bei Medikamenten mit einem engen therapeutischen Fenster, wie zum Beispiel Lithium, also mit der Frage, ob ich die richtige Dosis verordne und einen sicheren Spiegel erreiche.

Zu welchem Zeitpunkt messe ich den Medikamentenspiegel?

In der Regel messe ich den Talspiegel im steady-state.
Der Talspiegel ist der niedrigste Spiegel der Schwankung über den Tag.
Den steady-state erreicht ein Medikament ungefähr nach fünf Halbwertszeiten.
Nehmen wir als Beispiel eine Medikation mit Citalopram 10 mg morgens um 08:00. Citalopram hat eine Halbwertszeit von knapp 2 Tagen. Wenn ich also am Montag, den 1. Januar mit dieser Dosis anfange, und der Patient im Folgenden jeden Tag morgens eine Tablette Citalopram 10 mg einnimmt, dann erreicht er nach etwa 10 Tagen den steady-state. Ein geeigneter Tag für die Messung wäre also Donnerstag der 10. Januar. Der Talspiegel wird am Morgen vor der geplanten Tabletteneinnahme erreicht, im Abstand von 23 Stunden und 55 Minuten zur letzten Tablette. Ich nehme also am Donnerstag, den 10. Januar um 07:55 vor der Tabletteneinnahme den Blutspiegel ab.
Es gibt Ausnahmen.
So ist es üblich, den Lithium-Spiegel morgens vor der Morgenmedikation zu bestimmen, auch wenn die Hauptdosis des Lithiums abends verabreicht wird; die Referenzbereiche sind auf diese häufige Praxis ausgerichtet. Auch gibt es Medikamente mit einer so kurzen Halbwertszeit, dass der Talspiegel sehr niedrig ist, wie Agomelatin oder ADHS-Therapeutika. Bei diesen Medikamenten misst man den Maximalspiegel eine Stunde nach der Einnahme; diese Bestimmungen werden in der Praxis aber selten durchgeführt.

Gibt es eine Daumenregel für die Korrektur eines zu niedrigen oder zu hohen Spiegels?

Also das ist jetzt sehr vereinfacht, aber bei vielen Psychopharmaka gibt es einen halbwegs linearen Zusammenhang zwischen Dosis und Blutspiegel. Das heißt, wenn der Blutspiegel nur halb so hoch ist, wie ich anstrebe, dann erwarte ich, dass ich die Dosis in etwa verdoppeln muss, um mein Ziel zu erreichen. Das mache ich natürlich dennoch in kleinen Schritten unter zwischenzeitlicher Spiegelkontrolle. Bei Lithium funktioniert diese Daumenregel oft ganz gut. Wenn ein Spiegel andererseits doppelt so hoch ist, wie ich es anstrebe, dann lege ich zwei Halbwertszeiten Pause ein und taste mich danach erst mal an die Hälfte der früheren Dosis heran, wieder unter zwischenzeitlichen Spiegelkontrollen.
Diese Daumenregel gilt wirklich nicht für alle Medikamente, und sie gilt auch nur, wenn ich nur ein Medikament in Monotherapie gebe. Sobald ich mehrere Medikamente kombiniere, die eine pharmakokinetische Wechselwirkung miteinander eingehen, gilt diese Daumenregel gerade eben nicht mehr. Wenn ich zum Beispiel ein Medikament gebe, das den Abbau eines anderen Medikamentes bremst, kann eine Dosissteigerung diesen Medikamentes um 10 % leicht zu einer Blutspiegelsteigerung von 50 % führen…

Wie lauten die Empfehlungen der Experten zum Therapeutischen Drug Monitoring

Es gibt seit langem eine Arbeitsgruppe, die Konsensus-Leitlinien für das Therapeutisches Drug-Monitoring in der Neuropsychopharmakologie herausgibt. Aktuell koordiniert der Deutsche Psychopharmakologe Prof. Hiemke diese Gruppe. Im Update 2017 wird sehr ausführlich der aktuelle Stand sowie das Best-Practise-Vorgehen zur Bestimmung und Interpretation der wichtigsten Neuropsychopharmaka dargestellt. Das englischsprachige paper von Hiemke et al. findet sich kostenlos als PDF hier[1]. In der Zeitschrift Psychopharmakologie gibt es eine sehr gute deutsche Übersetzung und Zusammenfassung, allerdings setzt der Zugang zum Volltext ein Abonnement der Zeitschrift voraus[2].

Die Therapeutischen Referenzbereiche der wichtigsten Medikamente

Ich habe in diesem Kapitel die Therapeutischen Referenzbereiche nur der Medikamente zusammen gestellt, die ich in meinem Buch Psychopharmakotherapie griffbereit behandele, diese sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Antidepressiva

Medikament	Therapeutischer Referenzbereich	Halbwertszeit	Anmerkung
Citalopram	50–110 ng/ml	38–48 h
Escitalopram	15–80 ng/ml	27–32 h
Sertralin	10–150 ng/ml	22–36 h
Venlafaxin+O-Desmethylvenlafaxin	100–400 ng/ml	14–18 h, 10–17 h (Retardformulierung)
Duloxetin	30–120 ng/ml	9–19 h
Milnacipran	100–150 ng/ml	20–40 h	Eine 80%-ige Besetzung der 5HT und NA-Transporter wird erst bei Konzentrationen ab 200 ng/ml erzielt.
Mirtazapin	30–80 ng/ml	20–40 h
Agomelatin	7–300 ng/ml	1–2 h	Wegen der kurzen HWZ wird hier der Maximalspiegel bestimmt
Amitriptylin+Nortriptylin	80–200 ng/ml	10–28 h, 18–44 h
Moclobemid	300–1000 ng/ml	2–7 h

Antipsychotika

Medikament	Therapeutischer Referenzbereich	Halbwertszeit	Anmerkung
Haloperidol	1–10 ng/ml	12–36 h
Risperidon+9-Hydroxyrisperidon	20–60 ng/ml	2—4 h, 17–23 h	Ab 40 ng/ml erhöhte Nebenwirkungsrate
Olanzapin	20–80 ng/ml	30–60 h
Aripiprazol	100–350 ng/ml	60–80 h
Amisulprid	100–320 ng/ml	12–20 h
Quetiapin, N-Desalkylquetiapin	100–500 ng/ml, 100–250 ng/ml	6–11 h, 10–13 h	Nach abendlicher Retardgabe sind die morgendlichen Spiegel doppelt so hoch wie die abendlichen Talspiegel
Ziprasidon	50–200 ng/ml	4–8 h	Ausreichende Blutspiegel nur bei Einnahme mit einer Mahlzeit.
Sertindol	50–100 ng/ml	55–90 h
Clozapin	350–600 ng/ml	12–16 h

Phasenprophylaktika

Medikament	Therapeutischer Referenzbereich	Halbwertszeit	Anmerkung
Lithium	Rezidivprophylaxe: 0,5–0,7 ng/ml, Therapie der akuten Manie: 0,7–1,2 ng/ml	14–30 h
Valproainsäure	50–100 µg/ml	11–17 h	In der Behandlung der akuten Manie bis zu 120 µg/ml
Carbamazepin	4–10 µg/ml	10–20 h	Der aktive Metabolit Carbamazepin–10,11-epoxid vermittelt ebenfalls Wirkungen und Nebenwirkungen
Lamotrigin	1–6 µg/ml	14–104 h	Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Carbamazepin und Valproat

Anxiolytika

Medikament	Therapeutischer Referenzbereich	Halbwertszeit	Anmerkung
Diazepam + Metabolite	100–2500 ng/ml	4–103 h
Lorazepam	30–100 ng/ml	12–16 h

Ersatzstoffe

Medikament	Therapeutischer Referenzbereich	Halbwertszeit	Anmerkung
Methadon	400–600 ng/ml	24–48 h	Für Nicht-opiatgewöhnte Patienten gelten deutlich niedrigere Spiegel.

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Dieser Beitrag ist ein Auszug beziehungsweise eine auszugsweise Vorabveröffentlichung des Werks „Psychopharmakotherapie griffbereit“ von Dr. Jan Dreher, © Georg Thieme Verlag KG. Die ausschließlichen Nutzungsrechte liegen beim Verlag. Bitte wenden Sie sich an permissions@thieme.de, sofern Sie den Beitrag weiterverwenden möchten.