Psychopharmakologie

Psychopharmakologie

Zum Unterschied von Depression und Bipolarer Erkrankung

Dr. Jan Dreher4 Kommentare

Häufigkeit Depression

Depressionen sind im psychiatrischen Alltag sehr sehr häufig. Das ist auch kein Wunder, denn sie sind in der Bevölkerung sehr häufig. Weißt Du, wie hoch die Lebenszeitprävalenz für Depressionen bei Frauen ist? Wie hoch? Bitte stell Dir jetzt mal sehr plastisch vier junge hübsche Frauen vor. Alle vier in strahlend weißer Kleidung. Eine davon soll nun einen schwarzen Schal anziehen, als Zeichen dafür, dass sie mindestens einmal in ihrem Leben für eine vorübergehende Zeit eine klinisch manifeste Depression entwickeln wird. Präg Dir dieses vorgestellte Bild ein, dann wirst Du nie mehr die Lebenszeitprävalenz der Depression vergessen. Wie viele Männer mußt Du Dir vorstellen, um die Lebenszeitprävalenz der Depression für Männer zu verbildlichen? Eine Zahl, die sich alle Merken können ist, dass Frauen doppelt so häufig wie Männer an Depressionen erkranken. Stell Dir also nicht vier, sondern 8 junge Männer vor, von denen nun einer einen schwarzen Schal umzieht. Das ist Ausdruck der Tatsache, das einer von acht Männern irgendwann in seinem Leben eine depressive Episode erleidet. Diese Lebenszeitprävalenz ist natürlich viel höher als die Punktprävalenz, die angibt, wie viele Menschen zu einem bestimmten Zeitpunkt gerade erkrankt sind. Wenn Du die vier Frauen und acht Männer an einem bestimmten Tag besuchst und untersuchst, ist die Wahrscheinlichkeit, dass die eine Frau oder der eine Mann, die/der den Schal in der Schublade hat, ihn gerade trägt, natürlich viel niedriger.

Häufigkeit Bipolare Erkrankung

Wieviele Menschen mußt Du Dir vorstellen, um die Lebenszeitprävalenz der bipolaren Erkrankung zu verbildlichen? Rate mal! Die Antwort ist: Du brauchst einhundert Menschen. Und von denen hat einer einen schwarzen Schal. Da Männer und Frauen gleich häufig betroffen sind, kannst Du Dir eine gemischte Gruppe aus 100 weiß gekleideten jungen Frauen und Männern vorstellen. Einer mit Schal. Das ist also viel viel seltener als die Depression.

Obwohl sich die bipolare Erkrankung auf der Symptomebene mit der Depression überschneidet, ist sie eine andere Erkrankung. Natürlich, auch ein Patient, der an einer Depression leidet, hat weit überwiegend depressive Tage, während er krank ist, und die unterscheiden sich klinisch nicht im geringsten von den depressiven Tagen, die sein Zimmernachbar hat, der eine normale Depression hat. Wenn Du an einem beliebigen Tag in diesem Zweierzimmer Visite machst, und beide sind depressiv, kannst Du nicht sagen, wer hier eine Depression hat und wer eine bipolare Erkrankung. Das kannst Du nur, wenn einer der beiden gerade manisch ist (dann ist es offensichtlich) oder wenn Du die beiden explizit nach manischen Phasen in der Vorgeschichte befragst! Das wird nämlich viel zu oft vergessen.

Es ist aber wichtig, die beiden Krankheiten zu unterscheiden. Die bipolare Krankheit hat eine starke genetische Komponente. Wenn Dein eineiiger Zwilling bipolar ist, hast Du eine Wahrscheinlichkeit von 60%, ebenfalls bipolar zu sein. Wenn Dein zweieiiger Zwilling bipolar ist, beträgt Deine Wahrscheinlichkeit nur 12%. Zusammen mit den komplizierten Auswertungen der Zwillingsstudien ergibt sich aus diesem riesigen Unterschied der Hinweis auf eine sehr große genetische Komponente. Diese gibt es bei Depressionen sehr viel weniger, am ehesten noch bei den Patienten, die schon sehr früh krank werden. Aber sie unterscheidet sich stark und ist insgesamt viel weniger als bei der bipolaren Erkrankung.

Therapie Bipolare Erkrankung

Und das Wesentliche ist: Eine bipolare Erkrankung muß anders behandelt werden als eine Depression. Bei bipolaren Erkrankungen helfen Phasenprophylaktika, allen voran das Lithium. Weniger gut als Lithium hilft Valproat, noch mal weniger gut Carbamazepin, und noch mal weniger gut alle anderen modernen Antiepileptika. Aber sie helfen und dürfen nicht ausgelassen werden. Natürlich kann man zusätzlich ein Antidepressivum geben, wenn gerade eine depressive Phase vorliegt. Aber das ist nicht das Wesen der Behandlung, das liegt im gesunden Intervall beim Phasenprophylaktikum!

Therapie Depression

Depressionen hingegen brauchen Antidepressiva, auch im gesunden Intervall zum Schutz vor einer Wiedererkrankung. Phasenprophylaktika brauchen nur einige wenige (und Antipsychotika meiner Meinung nach keine depressiven Patienten…)

Also: Die Therapie unterscheidet sich ganz grundlegend und daher ist es unverzeihlich, die beiden Krankheitsbilder nicht sauber zu unterscheiden. Und dafür muß man fragen! Und zwar nicht: „Waren Sie mal manisch?“ sondern: „Waren Sie mal manisch? Wann? Wielange? Wie war damals der Schlaf? Haben Sie viel Geld ausgegeben? Wofür? Konnten Sie sich das leisten? Haben Sie schnell gesprochen? Ist das Ihrer Familie aufgefallen? Waren Sie gereizt? Ungeduldig? Angespannt? Und noch mal: Wie lang ging dieser Zustand?“ Dann kannst Du eine manische Phase diagnostizieren.

P.S.: Die englische Sprache kennt für eines der depressiven Symptome, das trotz völliger Erschöpfung durchhalten wollen und sich fassadär, aber gequält durch die Gegend schleppen, einen schönen Begriff: ‚the walking wounded‘, also der herumgehende Verwundete. Sehr plastisch, und wenn man einen Patienten vor Augen hat, der das hat, dann paßt der Begriff wie die Faust aufs Auge…

Erinnerung an einen alten Bekannten: Das atypische Neuroleptikum Sertindol

Dr. Jan Dreher5 Kommentare

1997 hatte ich ein Leiblingsneuroleptikum: Sertindol, Handelsname Serdolect®. Es wirkt schnell und verlässlich, macht kaum müde und zeigt bei üblichen Dosierungen praktisch keine EPMS. Man verordnet am ersten Tag 4 mg, am zweiten Tag 8 mg, am dritten Tag 12 mg und am vierten Tag 16 mg, je morgens. Darunter klingt die psychotische Symptomatik in der Regel rasch und verlässlich ab, Nebenwirkungen werden kaum je beschrieben und das Medikament ist auch langfristig gut wirksam und verträglich.

Sertindol bewirkt eine selektive Hemmung mesolimbischer dopaminerger Neuronen durch inhibitorische Effekte auf zentrale Dopamin D2- und Serotonin-5HT2-Rezeptoren sowie auf  a1- adrenerge Rezeptoren. In tierexperimentellen pharmakologischen Studien hemmte Sertindol spontan aktive Dopaminneuronen im mesolimbischen ventralen Tegmentum (VTA), und zwar mit einem Selektivitätsquotienten von mehr als 100 im Vergleich zu den Dopaminneuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNC). Die Hemmung der SNC-Aktivität gilt als mitverantwortlich für die mit vielen Neuroleptika einhergehenden Bewegungsstörungen (EPS). Hier wird erklärt, wie man diese Bilder liest.

1998 wurde Sertindol nur 16 Monate nach Markteinführung wieder vom Markt genommen. Grund dafür war der Verdacht auf eine erhöhte Rate von Torsade de Pointes Tachykardien, die in ein potentiell lebensbedrohliches Kammerflimmern degenerieren können. In den Zulassungsstudien, die einem Umfang von etwa 476 Personenjahren entsprachen, traten 12 plötzliche Todesfälle sowie 23 Synkopen auf. In den USA wurde Sertindol daher gar nicht erst zugelassen. Tatsächlich wurde unter Sertindol (20 mg/d) eine Zunahme der QTc Zeit von durchschnittlich 26 msec beobachtet. Zum Vergleich: 10 mg Haldol führte überhaupt nicht zu einer Verlängerung der QTc Zeit; Risperdal in einer Dosis von durchschnittlich 6,6 mg führte zu einer sehr moderaten Zunahme der QTc Zeit von 1,7 msec. Quelle: Lewis et al. Sertindole for schizophrenia. The cochrane Database of systematic reviews 2006, Issue 3. Üblicherweise wird eine Zunahme um mehr als 20 msec als kritisch angesehen. Die Zunahme der QTc Zeit kann aber unter jedem Neuroleptikum auftreten, eine ganze Reihe von Substanzen zeigen diese Nebenwirkung, teilweise weit ausgeprägter als Sertindol. Einen sehr guten Übersichtsartikel aus dem Deutschen Ärzteblatt zu medikamenteninduzierten QTc Zeit Verlängerungen findet sich hier.

2006 wurde es in Deutschland wieder auf den Markt gebracht, allerdings unter recht strengen Sicherheitsauflagen. Bei angeborenem long-QT Syndrom oder in Kombination mit anderen die QTc Zeit verlängernden Medikamenten soll es nicht gegeben werden. Es darf erst als Medikament zweiter Wahl gegeben werden, wenn sich zumindest ein Neuroleptikum vorher als ungeeignet erwiesen hat. Vor der Verabreichung, nach Dosisänderungen sowie alle drei Monate ist eine EKG Untersuchung mit Bestimmung der QTc Zeit im Vergleich zur QTc Zeit vor Medikation erforderlich. Ganz schön viele Auflagen.

Dennoch verschreibe ich Sertindol immer mal wieder. Es ist ein Präparat, das recht wirkstark ist und kaum je zu EPS führt. Es wird gut vertragen. Natürlich mache ich zuvor ein EKG, natürlich kontrolliere ich das EKG regelmäßig, natürlich gebe ich es nicht bei long QT-Syndrom und kombiniere es nicht mit anderen Medikamenten, die für eine Verlängerung der QTc Zeit bekannt sind.

Aber wir kennen doch alle die Patienten, die nur eine Substanz brauchen, auf jedes Medikament, dass ausgeprägt Dopamin-antagonistisch ist, mit EPS reagieren, und bei jedem Medikament, das wenig Dopamin-antagonistisch ist, eine unzureichende Wirksamkeit verzeichnen. Bevor hier Clozapin eingesetzt wird, das die bekannten metabolischen und anderen Nebenwirkungen hat, kann Sertindol einen Versuch wert sein.

Wie sind Deine Erfahrungen mit Sertindol? Hast Du Patienten, die davon profitieren? Kannst Du beschreiben, wem Du es mit Erfolg verschreibst? Berichte uns in den Kommentaren!

Welches Neuroleptikum würdest Du selbst einnehmen?

Dr. Jan Dreher11 Kommentare

Die Frage, welches Neuroleptikum man einem bislang unbehandelten Patienten verschreibt, hat sehr viel mit individuellen Erfahrungen und eigenem Geschmack zu tun. Ich finde die Frage immer sehr interessant, welches Neuroleptikum man sich selber geben würde, wenn man in der Situation wäre, eines nehmen zu müssen.

Nehmen wir folgende Situation: Du erleidest jetzt eine erste psychotische Episode in Deinem Leben. Du bist körperlich gesund und hast keine Drogen genommen. Seit vier Wochen hörst Du Stimmen, die unangenehme Kommentare äußern, aber keine Befehle geben. Du hast das Gefühl, Leute in orangefarbenen Autos beobachteten Dich. Das macht Dir Angst, aber Du hast keine Suizidgedanken. Welches Neuroleptikum würdest Du am ehesten einnehmen? (ohne Angabe einer Dosis, nur das Präparat)

Hier ist die Umfrage:

Auffrischimpfung: Wer oder was war eigentlich die CATIE-Studie?

Dr. Jan Dreher5 Kommentare

CATIE Studie

Wir machen uns ein Bild von der Wirksamkeit psychiatrischer Medikamente über verschiedene Quellen. Großen Einfluss hat sicher die Verordnungspraxis im eigenen sozialen Umfeld, einen sicherlich viel zu großen Einfluss haben die Marketingabteilungen der Pharmafirmen mit ihren interessengeleiteten Studien, Fortbildungen, Werbebotschaften; dagegen haben sicherlich einen viel zu kleinen Einfluss Metaanalysen und gut angelegte unabhängige Vergleichsstudien. Es ist wichtig, sich solche nicht interessengeleiteten Informationsquellen aktiv zu suchen, die wichtigsten und großen zu kennen und auf dem Hintergrund dieses Wissens die interessengeleitete Informationsflut selbst kritisch zu bewerten.

Eine davon ist sicherlich die CATIE Studie, die 2005 im New England Journal of Medcine veröffentlicht wurde (LIEBERMAN, J.A. et al.: N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1209-23)

Methode:

Die CATIE Studie war eine große, mit öffentlichen Geldern geförderte US-amerikanische randomisierte kontrollierte Doppelblindstudie über 18 Monate. Sie verglich in einem realitätsnahen Design die vier „atypischen“ Neuroleptika Olanzapin (ZYPREXA; 7,5 mg bis 30 mg/Tag), Quetiapin (SEROQUEL; 200 mg bis 800 mg), Risperidon (1,5 mg bis 6 mg) und Ziprasidon (ZELDOX; 40 mg bis 160 mg) mit dem guten alten klassischen Neuroleptikum Perphenazin (DECENTAN, 8 mg bis 32 mg). 1.432 18- bis 65-jährige Patienten mit chronischer Schizophrenie nahmen teil. Die Einschlusskriterien waren weit gefasst: Auch Patienten mit Suchtproblemen, psychischer oder somatischer Begleiterkrankung wurden aufgenommen. An Komorbiditäten wurden nur schwere kognitive Einschränkungen wie geistige Retardierung oder Demenz sowie schwerwiegende, nicht stabile somatische Erkrankungen ausgeschlossen. Ausgeschlossen waren außerdem Patienten mit schizoaffektiver Erkrankung, Therapieresistenz oder schweren unerwünschten Effekten unter der Studienmedikation in der Vorgeschichte. 212 Patienten mit vorbestehender Spätdyskinesie wurden nur den „atypischen“ Mitteln zugeteilt und in Vergleichen mit Perphenazin nicht mit ausgewertet. Perphenazin war unter anderem wegen seiner vergleichsweise geringen Häufigkeit extrapyramidal-motorischer Störwirkungen ausgewählt worden.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Absetzen der Studienmedikation. Therapieabbruch ist ein häufiges Problem in der Behandlung der Schizophrenie. Der im Unterschied zu den üblichen Skalen wenig interpretationsanfällige Endpunkt erfasst sowohl mangelnde Effektivität als auch schlechte Verträglichkeit. Die Gründe für das Absetzen wurden als sekundäre Endpunkte geprüft. Das Design erlaubte eine individuelle Dosisanpassung innerhalb weiter Bereiche. Die eingenommenen Tagesdosierungen, durchschnittlich 20 mg Olanzapin, 21 mg Perphenazin, 543 mg Quetiapin, 4 mg Risperidon und 113 mg Ziprasidon, stimmten nach Angaben der Studienautoren im Wesentlichen mit den in den USA üblichen überein. Die Höchstdosis von Risperidon lag mit 6 mg niedrig, während Olanzapin eher hoch dosiert war.

Ergebnisse:

Das Resultat war für alle Neuroleptika ernüchternd: Die meisten Patienten beendeten die für 18 Monate geplante Einnahme vorzeitig; unter Olanzapin waren es 64%, unter Risperidon 74%, unter Perphenazin 75%, unter Ziprasidon 79% und unter Quetiapin 82%. Olanzapin wurde deutlich länger eingenommen als Quetiapin (Hazard Ratio [HR] 0,63; p < 0,001), Risperidon (HR 0,75; p = 0,002), Ziprasidon (HR 0,76; p = 0,028) oder Perphenazin (HR 0,78; p = 0,021). Nach Adjustierung wegen multiplen Testens war der Unterschied zur Ziprasidon- und Perphenazingruppe jedoch nicht mehr signifikant. Quetiapin, Risperidon und Ziprasidon unterschieden sich gar nicht von Perphenazin. Die Zeit bis zum Absetzen wegen mangelnder Wirksamkeit war unter Olanzapin ebenfalls deutlich länger als unter allen anderen Prüfpräparaten, die sich untereinander nicht unterscheiden.

Auch in den als weitere sekundäre Endpunkte geprüften Skalen zur Positiv- und Negativsymptomatik (PANSS) und zum allgemeinen klinischen Eindruck (CGI) schnitt Olanzapin am besten ab, gefolgt von Perphenazin.

Die Zeit bis zum Absetzen wegen nicht tolerabler Störwirkungen unterschied sich zwischen den Gruppen nicht. Die Rate der Patienten, die die Einnahme aus diesem Grund abbrachen, war aber unter Olanzapin mit 18% versus 10% bis 15% unter den anderen Mitteln numerisch am höchsten. Extrapyramidal-motorische Störungen kamen in der Perphenazingruppe nicht häufiger vor als in den anderen Gruppen. Perphenazin wurde allerdings am häufigsten wegen nicht tolerabler EPS abgesetzt (8% vs. 2% bis 4%). Der Prolaktinspiegel stieg nur unter Risperidon mit durchschnittlich 13,8 ng/dl deutlich an. Unter allen anderen Mitteln nahm er dagegen ab, am stärksten unter Quetiapin. Wesentliche Unterschiede im Hinblick auf Verlängerung des QT-Intervalls im EKG fanden sich nicht. Patienten in der Olanzapingruppe nahmen am meisten an Gewicht zu, pro Monat um durchschnittlich 1 kg im Vergleich mit 0,2 kg unter Risperidon, 0,3 kg unter Quetiapin und geringfügigen Gewichtsabnahmen unter Perphenazin und Ziprasidon. Bei 30% der Olanzapinanwender stieg das Gewicht im Studienverlauf um mehr als 7%, in den anderen Gruppen bei 7% bis 16%. Auch Cholesterin (mittlerer Anstieg um 9 mg/dl), Triglyzeride (um 41 mg/dl) und Blutzucker gemessen am glykosylierten Hämoglobin (um 0,4%) nahmen unter Olanzapin am deutlichsten zu. Die Abbruchrate wegen Gewichtszunahme oder metabolischer Störungen war mit 9% (versus 1% bis 4% in den Vergleichsgruppen) unter Olanzapin am höchsten.

Zusammenfassung:

Die CATIE-Studie, ein praxisnah angelegter, firmenunabhängiger 18-monatiger Vergleich der so genannten atypischen Neuroleptika Olanzapin (ZYPREXA), Quetiapin (SEROQUEL), Risperidon (RISPERDAL) und Ziprasidon (ZELDOX) mit dem klassischen Phenothiazin Perphenazin (DECENTAN u.a.) bei chronischer Schizophrenie dokumentierte mithin eine ernüchternde Bilanz für alle Antipsychotika: Mindestens zwei Drittel der Patienten setzten die Therapie vorzeitig ab.

 Quetiapin, Risperidon und Ziprasidon hatten keinen Wirkvorteil gegenüber Perphenazin.

 Olanzapin scheint – innerhalb der insgesamt engen Wirksamkeitsgrenzen – in der verwendeten relativ hohen Dosierung etwas effektiver gewesen zu sein als die anderen Mittel.

 Hinsichtlich der Gesamtverträglichkeit gab es keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Neuroleptika. Die Abbruchrate wegen nicht tolerabler Störwirkungen war jedoch unter Olanzapin am höchsten.

 Extrapyramidal-motorische Störungen (EPS) kamen unter den geprüften Neuroleptika ähnlich häufig vor. Perphenazin wurde allerdings am häufigsten wegen nicht tolerabler EPS abgesetzt.

 Der Prolaktinspiegel stieg nur unter Risperidon.

 Das relativ hoch dosierte Olanzapin ging mit der stärksten Gewichtszunahme und der stärksten prognostisch bedenklichen Veränderung metabolischer Parameter wie Blutzuckeranstieg einher.

Diese Zusammenfassung habe ich unter Verwendung eines Artikels aus dem Arznei-Telgramm aus dem Jahre 2005 erstellt. Das Arznei-Telegramm ist unabhängig von Pharmafirmen und als sachliche Informationsquelle mit nachvollziehbaren und zugleich dezidierten Kommentaren (die als solche erkenntlich gemacht sind) sehr zu empfehlen. Für Nicht-Abonenten sind alle Artikel, die älter als zwei Jahre sind, über die Volltextsuche zugänglich.

Und Benzos sind doch alle gleich

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Je älter ein Psychiater ist, desto größer ist die Gefahr, dass er einem ernsthaft beibringen möchte, dass unterschiedliche Benzodiazepine unterschiedliche Wirkarten und Abhängigkeitspotentiale haben.

Da ist aber tatsachlich wenig dran. Tatsächlich wirken alle Benzodiazepine am Benzodiazepinrezeptor, der die GABA-erge Transmission moduliert. Wahr ist, dass die Substanzen sehr unterschiedliche Halbwertszeiten haben, Lorazepam zum Beispiel wenige Stunden, Diazepam mehrere Tage. Hieraus ergeben sich tatsächlich gewisse Unterschiede: Kurz aber schnell wirksame Benzodiazepine haben eine größere Gefahr, schnell eine Abhängigkeit zu manifestieren als langsam und gleichmäßiger wirksamere, da das Belohnungssystem stärker getriggert und der Effekt stärker der Substanz attribuiert wird. Natürlich gibt es auch Unterschiede in der Metabolisierung (Lorazepam wird schnell und ohne lange Umwandlung eliminiert).

Aber im Wesentlichen wirken Benzodiazepine eben sehr gleich: Sie lindern schnell die Angst, beruhigen und machen bald abhängig. Daher immer beherzigen: Benzodiazepine nur wenige Wochen lang geben.