Quick reminder: Der angestrebte Lithiumspiegel in der Phasenprophylaxe liegt zwischen 0,6 und höchstens 0,8 mmol/l

Lithium ist nach wie vor das wirkstärkste Medikament in der Prophylaxe manischer und depressiver Phasen im Rahmen einer bipolaren Erkrankung. Patienten, die ohne Phasenprophylaxe in einem Zeitraum von 10 Jahren vielleicht zwei schwere Manien und acht unterschiedlich schwere depressive Episoden erleiden würden, könnten unter einer Phasenprophylaxe mit Lithium bei gutem Ansprechen vielleicht gar keine manische Episode und nur drei leichtgradige depressive Episode haben. Daher ist die Gabe von Lithium zur Phasenprophylaxe sehr nutzbringend.

Früher wurden zur Phasenprophylaxe oft Blutspiegel von 0,8-1,0 mmol/l angestrebt. Inzwischen besteht Konsens, dass ein Blutspiegel von 0,6 bis höchstens 0,8 mmol/l in der Regel ausreicht. Natürlich muss man sich immer den individuellen Behandlungsverlauf des Patienten und sein individuelles Ansprechen auf die Behandlung anschauen. Aber in der ersten Einstellung auf eine Lithium-Medikation strebt man zur Prophylaxe erst mal einen Blutspiegel von 0,6 mmol/l an.

Die höheren Blutspiegel von 1,0 mmol/l werden weiterhin in der Therapie der akuten manischen Episode angestrebt. Ist diese aber abgeklungen, kann die Lithiumdosis und somit der Spiegel gesenkt werden.

Ich habe das auf dem letzten DGPPN Kongress noch einmal in einem Vortrag vom unumstrittenen Lithium-Papst Prof. Müller-Oerlinghausen gehört, der einen Überblick über die einschlägige Literatur gegeben hat und diese Empfehlung daruas unzweifelhaft ableiten konnte. Erfreulicherweise sind die Nebenwirkungen von Lithium im niedrigeren Spiegelbereich von um die 0,6 mmol/l deutlich seltener als bei höheren Spiegeln. Zittern tritt weit seltener auf, und auch Nebenwirkungen auf die Niere sind viel seltener.

P.S.: Ich nehme hier sehr gerne die völlig richtige Ergänzung von Peter Teuschel und anderen auf, dass im Bereich der Gerontopsychiatrie oft Spiegel von 0,4 ausreichend und hoch genug sind, während 0,6 mmol/l schon nicht mehr vertragen werden, gerade bei eingeschränkter Nierenfunktion. Danke für den Hinweis!

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Rezidivprophylaxe bei der bipolaren Störung: Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter nur noch nach schriftlicher Aufklärung

Valproat Aufklärungsbogen

Bild oben: Screenshot vom neuen verpflichtenden Aufklärungsbogen über die Risiken der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Valproat

Die Rezidivprophylaxe bei bipolaren Erkrankungen wird komplizierter. Es gibt zwar eine Reihe von wirksamen Substanzen, aber in den letzten Jahren haben sich bei den wichtigsten Vertretern neue Erkenntnisse über Nebenwirkungen ergeben, die bei der Auswahl des geeigneten Präparates beachtet werden müssen.
An neuen Erkenntnissen ist insbesondere hinzugekommen:

  • Während einer Schwangerschaft verabreichtes Valproat kann zu erheblichen Schäden beim Kind führen. Das BfArM hat daher einen Rote Hand-Brief hierzu herausgegeben und verlangt konsequenterweise die schriftliche Aufklärung über mögliche Gefahren. Außerdem stellt es diese Patienteninformation zur Verfügung.
  • Lithium kann bei jahrelanger Anwendung möglicherweise Nierentumore auslösen.

Doch der Reihe nach:

Wann braucht ein Patient eine Rezidivprophylaxe der bipolaren Störung?

Bei der Bipolaren Störung wechseln sich über die Jahre mehrere depressive Episoden, manche manische Episoden und viele Phasen der Gesundheit immer wieder ab. Ziel der Rezidivprophylaxe ist es, die Anzahl der depressiven und manischen Episoden innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von mehreren Jahren zu reduzieren und deren Stärke zu mindern. Wenn also ein Patient innerhalb von 10 unbehandelten Jahren 4 schwere depressive Phasen, eine schwere Manie und drei leichte depressive Phasen hätte, dann kann man hoffen, dass er durch eine Medikation mit einem Phasenprophylaktikum vielleicht während eines 10-jährigen behandelten Zeitraumes nur zwei leichte depressive Phasen und eine hypomane Phase haben würde.

Wogegen helfen die auch „Stimmungsstabilisatoren“ genannten Phasenprophylaktika nicht?

Meiner persönlichen Einschätzung nach helfen alle hier diskutierten Substanzen überhaupt gar nicht bei Stimmungsschwankungen, die über den Tag oder eine Spanne von einigen wenigen Tagen hinweg auftreten. Viele Patienten, gerade solche mit einer Borderline-Erkrankung, einer impulsiven Störung oder auch Teenager leiden sehr wohl unter instabiler Stimmung. Aber meiner Einschätzung nach bewirken Phasenprophylaktika hier leider nichts. Dennoch werden sie in dieser Hoffnung sehr oft verordnet. Wenn jemand mich auf eine geeignete Meta-Studie hinweisen kann, die mich davon überzeugt, dass ich im Unrech bin: Bitte gerne!

Welche Substanzen sind meiner Meinung nach wie wirksam in der Phasenprophylaxe?

In meiner persönlichen Einschätzung, die ich nicht anhand von Studien untermauern kann, sind die am häufigsten eingesetzten Substanzen ungefähr geschätzt subjektiv so wirksam: (Die Prozentzahlen sind als eine Art Wirksamkeitsskala gemeint; sie sagen nicht, dass von 100 Patienten so viele immer gesund bleiben…)

  • Lithium: 75 %
  • Valproat: 60 %
  • Carbamazepin: 50 %
  • Andere Antiepileptika (Topiramat, Pregabalin, etc): 30-40 %
  • Quetiapin: 0 %.

Also ich sage es hier noch mal ganz deutlich: Das sind meine persönlichen, vereinfachten Ansichten. Das ist nicht die objektive, endgültige Wahrheit. Und ich kann dazu keine ordentliche Studie nennen. Wenn jemand eine kennt: Bitte hier in die Kommentare. Suchen sollte man zunächst mal bei der Leitlinie zur Bipolaren Störung

Nebenwirkungen der Phasenprophylaktika

Lithium

Über Wirkungen und Nebenwirkungen des Lithiums habe ich schon mehrfach geschrieben, zum Beispiel hier und hier. Bekannt ist, dass Lithium zu Störungen der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse und zu Nierenschädigungen führen kann. 0,5 % der mit Lithium behandelten Patienten sollen nach jahrelanger Behandlung eine Nierentransplantation brauchen, was in meinen Augen sehr viel ist. Die teratogene Gefahr von Lithium wurde über die Jahre immer wieder anders eingeschätzt, aktuell wird eher eine nur niedrige Gefahr angenommen. Neu diskutiert wird nun, dass eine langfristige Einnahme von Lithium (länger als 15 Jahre) fraglich die Entstehung von Nierentumoren begünstigen soll.

Valproat

Schon lange ist bekannt, dass Valproat zu einer erheblichen Gewichtszunahme führen kann. Als Enzyminhibitor kann es die Blutspiegel anderer Medikamente steigern. In den letzten Jahren ist zunehmend deutlich geworden, dass Valproat, wenn es in der Schwangerschaft gegeben wird, sehr häufig zu erheblichen Schädigungen des ungeborenen Kindes führen kann. Inzwischen geht man von folgenden Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, aus:

  • 30-40 % zeigen schwerwiegende Entwicklungsstörungen wie Lernschwierigkeiten, reduzierte Intelligenz oder Symptome von Autismus oder ADHS.
  • 10 % entwickeln angeborene Missbildungen wie Neuralrohrdefekte.

Das BfArM hat daher inzwischen einen Rote-Hand-Brief zu Valproat herausgegeben. Valproat darf nun Frauen im gebärfähigen Alter nur noch gegeben werden, wenn andere Medikamente nicht gewirkt haben oder nicht vertragen worden sind. Eine sichere Verhütungsmethode soll empfohlen werden. Die Patientinnen müssen über die Risiken unmissverständlich aufgeklärt werden. Dafür hat das BfArM ein Musterformular entwickelt, das keine Unklarheiten läßt.

Carbamazepin

Carbamazepin ist ein klassischer Enzyminduktor und kann so den Blutspiegel bestimmter Medikamente bis zu deren Unwirksamkeit senken. Außerdem kann Carbamazepin manchmal zu Doppeltsehen, Schwindel und Hyponatriämien führen.

Fazit

  • Kein Phasenprophylaktikum ist unproblematisch. Man sollte daher nur noch dann eines verordnen, wenn die Indikation sicher gegeben ist. Die Hoffnung auf eine bessere affektive Stabilität über einen oder wenige Tage betrachtet gehört nach meiner Einschätzung nicht dazu.
  • Jeder Patient, der eine Phasenprophylaxe empfohlen bekommt, muss vernünftig über den möglichen Nutzen und mögliche Risiken aufgeklärt werden. Im Falle von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter muss dies nun auf diesem Bogen dokumentiert werden und von beiden unterschrieben werden.
  • Lithium erscheint mir persönlich nach wie vor als das wirksamste Medikament. Man muss aber die Dosis sorgfältig am Blutspiegel orientieren, knapp wählen und soll die erforderlichen regelmäßigen Kontrolluntersuchungen einschliesslich Lithiumserumspiegel, TSH und Calzium durchführen. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass es Nierenschäden, im schlimmsten Fall Nierentumoren oder die Notwendigkeit einer Nierentransplantation verursachen kann. Nach Aufklärung und Risikoabwägung kann es nach gegenwärtigem Stand der Kenntnis auch Frauen im gebärfähigen Alter verordnet werden.
  • Valproat kann für Männer ein geeignetes Medikament sein. Für Frauen im gebärfähigen Alter ist es nicht mehr als Mittel der ersten Wahl zugelassen und sollte nach aller Möglichkeit durch eine Alternative ersetzt werden.
  • Carbamazepin erscheint zwar nicht als das allerwirkstärkste Medikament, ist aber in Monotherapie und bei langsamer Aufdosierung gut verträglich und erscheint recht sicher.

Was Phasenprophylaktika können…

Phasenprophylaktika (mood stabilizer) sind geeignet, die Anzahl und Schwere depressiver und manischer Episoden bei Patienten mit bipolaren Erkrankungen zu reduzieren. Das bedeutet, dass sie die Stimmungskurve über einen Zeitraum von einem Jahr oder länger betrachtet stabilisieren. Stellen Sie sich einen Patienten vor, der unbehandelt beispielsweise in einem 10 Jahreszeitraum 10 manische und 20 depressive Episoden gehabt hätte. In den Manien wäre er sehr ausgeprägt manisch, gäbe sehr viel Geld aus, schadete sich selbst. In den depressiven Episoden wäre er tief depressiv, teilweise suizidal, bräuchte längere Krankenhausaufenthalte. Von der Behandlung mit einem Phasenprophylaktikum verspräche man sich dann, dass er im 10 Jahreszeitraum beispielsweise statt 10 nur noch 3 manische und statt 20 nur noch 12 depressive Episoden hätte. Und die manischen Episoden wären vielleicht nur noch Hypomanien, die depressiven Episoden weniger schwer und vielleicht ambulant behandelbar. Suizidalität bestünde möglicherweise sehr viel seltener.
Das ist, was ein wirksames Phasenprophylaktikum wirklich ausrichten kann. Dabei sehe ich die Wirkstärke der einzelnen Phasenprophylaktika unterschiedlich. Meiner Einschätzung nach ist Lithium am wirksamsten (aber manchmal auch mit besonders ausgeprägten Nebenwirkungen verbunden), dann kommt Valproat, dann Carbamazepin und schließlich – in meinen Augen deutlich weniger wirksam – die Gruppe der anderen Antiepileptika wie Lamotrigen oder Keppra.
Sehr häufig stelle ich fest, dass Patienten und Behandler sich von einem mood stabilizer auch erhoffen, dass die Stimmung sich über eine Beobachtungszeit von einem Tag oder einer Woche stabilisiert. Aber genau das beobachte ich leider nicht wirklich. Manchmal können Phasenprophylaktika vielleicht tatsächlich etwas die Impulsivität dämpfen, aber gegen labile Stimmung wirken sie meiner Erfahrung nach eigentlich nicht.

Wie seht ihr das? Welche Erfahrung habt ihr mit mood stabilizern gemacht? Machen sie aus einem stimmungslabilen Menschen einen stimmungsstabilen Menschen, auch betrachtet für einen Tag oder eine Woche? Ich bin gespannt auf Eure Kommentare!

Wie dosiere ich Lithium

Foto: Simon A. Eugster, copyright creative commons

Vorgestern hatte ich über Wirkungen und Nebenwirkungen von Lithium berichtet (hier), heute wurde ich gefragt, wie ich Lithium dosiere. Also dann: Die Lithium Dosis wähle ich nach dem Lithium Spiegel.

Lithium Dosierung

  • Bei einer akuten manischen Phase, die stationär behandelt wird, mit RICHTIG manischem Verhalten: Schlaflosigkeit, beschleunigter Gedankengang, enthemmtes Verhalten, maniform gereizte Stimmung: Angestrebter Spiegel: 1,0 mmol/l.
  • Bei einer hypomanen Episode, die stationär behandelt wird, mit etwas manischer Symptomatik: Gestörter Schlaf, Umtriebigkeit, expansives Verhalten, Kritikminderung, aber geordnetem Gedankengang und wenig maniform gereiztem Affekt: Angestrebter Spiegel: 0,8 mmol/l.
  • Zur Phasenprophylaxe, in Abwesenheit jeder manischen Symptomatik: Angestrebter Spiegel: 0,6 mmol/l.

Die Eindosierung mache ich unterschiedlich schnell. Bei akuter Manie fange ich am ersten Tag mit 450-675 mg Lithium an, steigere dann jeden Tag um 225-450 mg, messe dann erstmalig den Spiegel, wenn ich eine Dosis von 900-1125 mg erreicht habe und diese Dosis über einen Tag gleich belassen habe. Bei Hypomanien und noch mehr zur Phasenprophylaxe steigere ich die Dosis langsamer und messe den Spiegel erst, wenn ich die Dosis zwei Tage lang konstant gehalten habe.

Danach gehe ich gedanklich nach folgender Regel vor: Der Lithiumspiegel verhält sich ziemlich proportional zur Dosis, d.h. doppelte Dosis, doppelter Spiegel. So kann ich per Dreisatz berechnen, um wieviel mg ich steigern muss, um vom aktuellen Spiegel auf den Zielspiegel zu kommen.

Hat dieser Patient früher schon einmal Lithium erhalten und wurde ein Spiegel gemessen, dann orientiere ich mich hieran.

Tritt Tremor auf, strebe ich einen niedrigeren Spiegel an.

Früher neigte man insgesamt zu etwas höheren Spiegeln, in der letzten Zeit ist eine Tendenz zu beobachten, insbesondere in der Phasenprophylaxe niedrigere Spiegel anzustreben.

Das Ergebnis meiner  letzen Umfrage „Welches Neuroleptikum würdest Du selbst einnehmen“ fand ich sehr interessant, die Mehrheit entschied sich für Risperidon. Ich möchte nun wissen, welche Spiegel ihr in der Phasenprophylaxe bei symptomfreien Patienten, die eine bipolare Erkrankung haben, anstrebt.

Nehmt bitte hier an der Umfrage teil: 


Lithium Nebenwirkungen reloaded

Lithium nicht als Salz, sondern in Metallkonfiguration. Copyright: Creative commons, Foto by dnn87

Lithium gehört zu den am häufigsten verordneten Medikamenten weltweit. Etwa jeder tausendste Erdenbürger nimmt Lithium ein. Lithium gilt als das wirkstärkste Phasenprophylaktikum, das heißt, dass bipolare Patienten unter einer Behandlung mit Lithium weniger häufig und weniger stark ausgeprägte manische und depressive Episoden erleiden. Die Grafik zeigt die erwartbare Wirkung von Lithium und anderen Phasenprophylaktika auf die Stimmung. Ich selbst glaube, dass Lithium tatsächlich wirkstärker ist als andere Phasenprophylaktika.

Es hat aber auch mehr Nebenwirkungen. Bei zu hohen Blutspiegeln treten Zittern und Unruhe auf, später auch Farbsehstörungen bis hin zu Vigilanzminderungen. Bislang galt Lithium als thyreotoxisch, die Niere beslastend und teratogen.

In einer neuen Metaanalyse zum Nebenwirkungsprofil von Lithium, veröffentlicht im Lancet (Abstract hier) kommen die Autoren nun nach Sichtung von 385 Studien zu einer neuen Einschätzung des Nebenwirkungsprofils von Lithium. Sie kommen zu der überraschenden Einschätzung, dass bei 25% der Behandelten Schilddrüsenunterfunktionen, Schilddrüsenstörungen oder Störungen der Nebenschilddrüsenfunktionen festzustellen sind. Das ist häufiger als bislang bekannt. Es wird empfohlen, den Calziumwert vor und während einer Behandlung mit Lithium zu bestimmen, um Störungen der Nebenschilddrüse zu identifizieren.

Es wird berichtet, dass ernsthafte Schädigungen der Niere seltener als erwartet festzustellen seien, wobei eine Quote von 0,5%, die eine Nierentransplantation brauchten, in meinen Augen sehr hoch ist.

Bislang galt Lithium in der Behandlung von Schwangeren oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft wünschten, als streng kontrindiziert. In der Metaanalyse zeigten sich nun keine Hinweise auf eine erhöhte Teratogenität, so dass in Zukunft eine Behandlung nach Aufklärung, Beratung und sorgfältiger Abwägung nun erwogen werden kann.

Eine Häufung von Nebenwirkungen auf die Haut oder von Haarausfall wurde nicht gefunden.

Auch diese Analyse zeigt wie so oft, dass unser Wissen selbst über Medikamente, die seit mehreren Jahrzehnten sehr häufig verschrieben werden, unvollständig und oft sogar falsch ist. Es ist erforderlich, sich das immer wieder bewußt zu machen. Und es ist äußerst wichtig, auch die scheinbar bekannten und scheinbar bewährten Substanzen weiterhin sehr gründlich zu beforschen.

Zum Unterschied von Depression und Bipolarer Erkrankung

Bild: Four-Women-at-Trouville, Eugen Boudin, Copyright: creative commons

Häufigkeit Depression

Depressionen sind im psychiatrischen Alltag sehr sehr häufig. Das ist auch kein Wunder, denn sie sind in der Bevölkerung sehr häufig. Weißt Du, wie hoch die Lebenszeitprävalenz für Depressionen bei Frauen ist? Wie hoch? Bitte stell Dir jetzt mal sehr plastisch vier junge hübsche Frauen vor. Alle vier in strahlend weißer Kleidung. Eine davon soll nun einen schwarzen Schal anziehen, als Zeichen dafür, dass sie mindestens einmal in ihrem Leben für eine vorübergehende Zeit eine klinisch manifeste Depression entwickeln wird. Präg Dir dieses vorgestellte Bild ein, dann wirst Du nie mehr die Lebenszeitprävalenz der Depression vergessen. Wie viele Männer mußt Du Dir vorstellen, um die Lebenszeitprävalenz der Depression für Männer zu verbildlichen? Eine Zahl, die sich alle Merken können ist, dass Frauen doppelt so häufig wie Männer an Depressionen erkranken. Stell Dir also nicht vier, sondern 8 junge Männer vor, von denen nun einer einen schwarzen Schal umzieht. Das ist Ausdruck der Tatsache, das einer von acht Männern irgendwann in seinem Leben eine depressive Episode erleidet. Diese Lebenszeitprävalenz ist natürlich viel höher als die Punktprävalenz, die angibt, wie viele Menschen zu einem bestimmten Zeitpunkt gerade erkrankt sind. Wenn Du die vier Frauen und acht Männer an einem bestimmten Tag besuchst und untersuchst, ist die Wahrscheinlichkeit, dass die eine Frau oder der eine Mann, die/der den Schal in der Schublade hat, ihn gerade trägt, natürlich viel niedriger.

Häufigkeit Bipolare Erkrankung

Wieviele Menschen mußt Du Dir vorstellen, um die Lebenszeitprävalenz der bipolaren Erkrankung zu verbildlichen? Rate mal! Die Antwort ist: Du brauchst einhundert Menschen. Und von denen hat einer einen schwarzen Schal. Da Männer und Frauen gleich häufig betroffen sind, kannst Du Dir eine gemischte Gruppe aus 100 weiß gekleideten jungen Frauen und Männern vorstellen. Einer mit Schal. Das ist also viel viel seltener als die Depression.

Obwohl sich die bipolare Erkrankung auf der Symptomebene mit der Depression überschneidet, ist sie eine andere Erkrankung. Natürlich, auch ein Patient, der an einer Depression leidet, hat weit überwiegend depressive Tage, während er krank ist, und die unterscheiden sich klinisch nicht im geringsten von den depressiven Tagen, die sein Zimmernachbar hat, der eine normale Depression hat. Wenn Du an einem beliebigen Tag in diesem Zweierzimmer Visite machst, und beide sind depressiv, kannst Du nicht sagen, wer hier eine Depression hat und wer eine bipolare Erkrankung. Das kannst Du nur, wenn einer der beiden gerade manisch ist (dann ist es offensichtlich) oder wenn Du die beiden explizit nach manischen Phasen in der Vorgeschichte befragst! Das wird nämlich viel zu oft vergessen.

Es ist aber wichtig, die beiden Krankheiten zu unterscheiden. Die bipolare Krankheit hat eine starke genetische Komponente. Wenn Dein eineiiger Zwilling bipolar ist, hast Du eine Wahrscheinlichkeit von 60%, ebenfalls bipolar zu sein. Wenn Dein zweieiiger Zwilling bipolar ist, beträgt Deine Wahrscheinlichkeit nur 12%. Zusammen mit den komplizierten Auswertungen der Zwillingsstudien ergibt sich aus diesem riesigen Unterschied der Hinweis auf eine sehr große genetische Komponente. Diese gibt es bei Depressionen sehr viel weniger, am ehesten noch bei den Patienten, die schon sehr früh krank werden. Aber sie unterscheidet sich stark und ist insgesamt viel weniger als bei der bipolaren Erkrankung.

Therapie Bipolare Erkrankung

Und das Wesentliche ist: Eine bipolare Erkrankung muß anders behandelt werden als eine Depression. Bei bipolaren Erkrankungen helfen Phasenprophylaktika, allen voran das Lithium. Weniger gut als Lithium hilft Valproat, noch mal weniger gut Carbamazepin, und noch mal weniger gut alle anderen modernen Antiepileptika. Aber sie helfen und dürfen nicht ausgelassen werden. Natürlich kann man zusätzlich ein Antidepressivum geben, wenn gerade eine depressive Phase vorliegt. Aber das ist nicht das Wesen der Behandlung, das liegt im gesunden Intervall beim Phasenprophylaktikum!

Therapie Depression

Depressionen hingegen brauchen Antidepressiva, auch im gesunden Intervall zum Schutz vor einer Wiedererkrankung. Phasenprophylaktika brauchen nur einige wenige (und Antipsychotika meiner Meinung nach keine depressiven Patienten…)

Also: Die Therapie unterscheidet sich ganz grundlegend und daher ist es unverzeihlich, die beiden Krankheitsbilder nicht sauber zu unterscheiden. Und dafür muß man fragen! Und zwar nicht: „Waren Sie mal manisch?“ sondern: „Waren Sie mal manisch? Wann? Wielange? Wie war damals der Schlaf? Haben Sie viel Geld ausgegeben? Wofür? Konnten Sie sich das leisten? Haben Sie schnell gesprochen? Ist das Ihrer Familie aufgefallen? Waren Sie gereizt? Ungeduldig? Angespannt? Und noch mal: Wie lang ging dieser Zustand?“ Dann kannst Du eine manische Phase diagnostizieren.

P.S.: Die englische Sprache kennt für eines der depressiven Symptome, das trotz völliger Erschöpfung durchhalten wollen und sich fassadär, aber gequält durch die Gegend schleppen, einen schönen Begriff: ‚the walking wounded‘, also der herumgehende Verwundete. Sehr plastisch, und wenn man einen Patienten vor Augen hat, der das hat, dann paßt der Begriff wie die Faust aufs Auge…