Welche QTc-Zeit ist eigentlich kritisch?

Inzwischen hat sich ja rumgesprochen, dass bestimmte Medikamente wie Citalopram, Escitalopram und Sertindol die QTc-Zeit verlängern können. Dies begünstigt Torsade de pointes Tachykardien, die tödlich sein können. Daher soll man bei Verschreibung dieser Substanzen regelmäßig die QTc-Zeit kontrollieren. Aber ab wann wird’s eigentlich kritisch?

  • Ab 420 msec ist die QTc-Zeit verdächtig und muss kontrolliert werden, die Medikation muss überdacht werden.

  • Ab 500 msec oder einer Zunahme von 60 msec oder mehr ist die QTc-Zeit so hoch, dass man die entsprechenden die QTc-Zeit verlängernden Medikamente absetzen sollte.

  • Nicht die Dosis, sondern die Wirkstoffkonzentration am Wirkort bestimmen über die Stärke der Nebenwirkungen. Es ist daher sinnvoll, bei Patienten, die mehrere Risikofaktoren für eine verlängerte QTc-Zeit haben (hohes Alter, weiblich, mehrere CYP-p450 hemmende Medikamente), den Blutspiegel verdächtiger Medikamente zu messen.

Welches Neuroleptikum gebe ich wem?

Nehmen wir an, in meine Behandlung kommt ein sonst gesunder Patient mit einer Psychose. Ich entscheide mich, dass er ein Neuroleptikum braucht. Das bespreche ich mit ihm und er stimmt dem auch zu. Nun stellt sich die Frage: Welches Neuroleptikum empfehle beziehungsweise verordne ich? Es gibt keine ganz einfache Faustformel, nach der ich für einen bestimmten Patienten ein Neuroleptikum auswähle, aber ich habe ein bestimmtes Vorgehen, dass ich in bestimmten Fällen anwende. Ich habe hier mal versucht, dies aufzuschreiben:

Welches Neuroleptikum gebe ich wem?

Konstellation 1: Der erfolgreich vorbehandelte Patient: Auf meine Frage: „Haben Sie schon einmal in einer früheren Krankheitsphase ein Neuroleptikum erhalten? Hat es gut gewirkt und haben Sie es gut vertragen?“ antwortet er zwei mal mit „Ja“, d.h. ein bestimmtes Präparat hat schon einmal gut gewirkt und wurde gut vertragen. Dann empfehle ich genau dieses Medikament wieder. Ich frage, welche Symptomatik damals bestanden hat und wie stark sie war und welche Dosis des Präparates in welcher Zeit geholfen hat. Ich mache mir ein Bild davon, wie stark die Symptomatik jetzt ist und empfehle eine passende Dosis.
Konstellation 2: Der bislang unbehandelte Patient: Wenn bislang noch nie ein Neuroleptikum verordnet wurde empfehle ich in der Regel in der ersten Stufe Risperidon. Es wirkt schnell und verläßlich. Es macht nicht müde und es macht keine Gewichtszunahme. Wenn ich selbst ein Neuroleptikum bräuchte, würde ich mich auch für Risperidon entscheiden. (Das stimmt sogar mit dem Ergebnis meiner kleinen Umfrage überein: Welches Neuroleptikum würdest Du selbst einnehmen: hier). In Dosierungen bis 4 mg pro Tag ist es meist gut verträglich und macht meist keine EPMS. In höheren Dosierungen kann es EPMS machen.
Konstellation 3: Risperdal hat nicht ausreichend geholfen oder wurde nicht vertragen. Der Pat. ist nicht adipös: In der zweiten Stufe empfehle ich in der Regel Zyprexa (nachdem ich über die Möglichkeit einer Gewichtszunahme aufgeklärt habe). Es wirkt ebenso sicher, verläßlich und zügig wie Risperidon und wird ebenfalls zumeist gut vertragen. Es kann aber tatsächlich eine deutliche Gewichtszunahme verursachen. Daher lasse ich das Gewicht bei Beginn der Behandlung mit Zyprexa messen. Treten Heißhungerattacken oder eine Gewichtszunahme von mehr als 3 Kilogramm auf, empfehle ich, das Präparat zu wechseln.
Konstellation 4: Zyprexa hat nicht ausreichend geholfen oder wurde nicht vertragen: Wenn Risperdal in Stufe eins wegen mangender Wirksamkeit und nicht wegen EPMS das Feld räumen musste, und in Stufe zwei Zyprexa nicht gut ging, dann versuche ich in der dritten Stufe Solian. Wenn Risperdal EPMS gemacht hatte, dann überspringe ich diesen Schritt.
Konstellation 5: Mit Risperdal, Zyprexa und Solian stellte sich kein Erfolg ein: In der vierten Stufe muss ich ein Neuroleptikum auswählen, dass gegebenenfalls etwas weniger wirkstark ist als Risperdal, Zyprexa und Solian, aber vielleicht besser verträglich ist. Es kommen nun Abilify, Zeldox, Seroquel (meine Einschätzung zu Seroquel findet ihr hier) und Serdolect in Betracht. Ich verordne in dieser Reihenfolge. Abilify führt häufig zu Akathisie, ich setzte es dann zumeist sofort und ohne zu warten ab. Zu Serdolect sind diese Hinweise zu beachten. Zeldox und Seroquel werden in der Regel sehr gut vertragen, hier stellt sich eher die Frage der ausreichenden Wirksamkeit.
Konstellation 6: Eine Monotherapie klappt nicht: In der fünften Stufe wähle ich eine Kombinationstherapie aus zwei Neuroleptika. Geleitet von den Nebenwirkungen der bisherigen Versuche wähle ich gut verträgliche, aber in Monotherapie nicht ausreichend wirksame Präparate aus und gebe beide in einer mittleren Dosis. Dabei unterteile ich die Neuroleptika nach ihren Nebenwirkungen in unterschiedliche Gruppen und meide die Gruppe, deren Nebenwirkung bislang am problematischsten war:

  • Gruppe 1: EPMS-Gefahr: Haldol, Solian, Risperdal
  • Gruppe 2: Gewichtszunahme-Gefahr: Clozapin, Zyprexa, manchmal Seroquel
  • Gruppe 3: Akathisie-Gefahr: Abilify

Konstellation 7: Alle oben genannten Stufen wurden nicht gut vertragen: Ich versuche Serdolect.
Konstellation 8: Alle oben genannten Stufen haben nicht ausreichend gewirkt: Ich kläre ausführlich auf und versuche Clozapin.
Konstellation 9: Reine Rezidivprophylaxe bei asymptomatischem Patienten: Mit großer Sicherheit wirkt das Neuroleptikum, das die psychotische Episode beendet hat. Bei der Rezidivprophylaxe sind aber Nebenwirkungen noch viel weniger akzeptabel als in der Akuttherapie. Bei Nebenwirkungen wechsele ich daher noch niederschwelliger auf ein Ausweichpräparat.
Konstellation 10: Behandlung akuter kokaininduzierter psychotischer Zustände: Kokain ist stark und selektiv dopaminagonistisch. Solian ist stark und selektiv dopaminantagonistisch. Daher behandele ich akute psychotische Zustände nach Kokainkonsum mit Solian.
Konstellation 11: Delir: Ein lebensbedrohliches Delir, egal welcher Genese (Alkoholentzug-, Benzodiazepinentzug-,…) braucht eine wirkstarke und schnelle Neurolepsie. Ich gebe Haloperidol oder Risperidon.
Konstellation 12: Auswahl eines Depotpräparates: Ich mache zunächst einen Versuch mit Fluanxol, zunächst oral gegeben. Wird dies vertragen, gebe ich eine milde Dosis Fluanxol Depot, etwa 40-60 mg alle zwei Wochen. Sind bei dem Patienten unter irgendeiner Medikation EPMS aufgetreten, gebe ich Risperdal Consta oder Xeplion. Immer noch EPMS: Dann Zypadhera. (Zu Depotpräparaten siehe auch hier)
Das ist natürlich nur eine Blaupause, bei jedem einzelnen Patienten können so viele weitere Aspekte eine Rolle spielen, dass diese Blaupause nicht hilft. Aber manchmal hilft sie doch.
OK, das waren jetzt so einige Gedanken, die ich oft anwende. Wie gehst Du vor? Was machst Du anders? Bitte schreib Dein Vorgehen in die Kommentare!
P.S.: Hier der Artikel zur Auswahl eines Antidepressivums.

Erinnerung an einen alten Bekannten: Das atypische Neuroleptikum Sertindol

1997 hatte ich ein Leiblingsneuroleptikum: Sertindol, Handelsname Serdolect®. Es wirkt schnell und verlässlich, macht kaum müde und zeigt bei üblichen Dosierungen praktisch keine EPMS. Man verordnet am ersten Tag 4 mg, am zweiten Tag 8 mg, am dritten Tag 12 mg und am vierten Tag 16 mg, je morgens. Darunter klingt die psychotische Symptomatik in der Regel rasch und verlässlich ab, Nebenwirkungen werden kaum je beschrieben und das Medikament ist auch langfristig gut wirksam und verträglich.

Sertindol bewirkt eine selektive Hemmung mesolimbischer dopaminerger Neuronen durch inhibitorische Effekte auf zentrale Dopamin D2- und Serotonin-5HT2-Rezeptoren sowie auf  a1- adrenerge Rezeptoren. In tierexperimentellen pharmakologischen Studien hemmte Sertindol spontan aktive Dopaminneuronen im mesolimbischen ventralen Tegmentum (VTA), und zwar mit einem Selektivitätsquotienten von mehr als 100 im Vergleich zu den Dopaminneuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNC). Die Hemmung der SNC-Aktivität gilt als mitverantwortlich für die mit vielen Neuroleptika einhergehenden Bewegungsstörungen (EPS). Hier wird erklärt, wie man diese Bilder liest.

1998 wurde Sertindol nur 16 Monate nach Markteinführung wieder vom Markt genommen. Grund dafür war der Verdacht auf eine erhöhte Rate von Torsade de Pointes Tachykardien, die in ein potentiell lebensbedrohliches Kammerflimmern degenerieren können. In den Zulassungsstudien, die einem Umfang von etwa 476 Personenjahren entsprachen, traten 12 plötzliche Todesfälle sowie 23 Synkopen auf. In den USA wurde Sertindol daher gar nicht erst zugelassen. Tatsächlich wurde unter Sertindol (20 mg/d) eine Zunahme der QTc Zeit von durchschnittlich 26 msec beobachtet. Zum Vergleich: 10 mg Haldol führte überhaupt nicht zu einer Verlängerung der QTc Zeit; Risperdal in einer Dosis von durchschnittlich 6,6 mg führte zu einer sehr moderaten Zunahme der QTc Zeit von 1,7 msec. Quelle: Lewis et al. Sertindole for schizophrenia. The cochrane Database of systematic reviews 2006, Issue 3. Üblicherweise wird eine Zunahme um mehr als 20 msec als kritisch angesehen. Die Zunahme der QTc Zeit kann aber unter jedem Neuroleptikum auftreten, eine ganze Reihe von Substanzen zeigen diese Nebenwirkung, teilweise weit ausgeprägter als Sertindol. Einen sehr guten Übersichtsartikel aus dem Deutschen Ärzteblatt zu medikamenteninduzierten QTc Zeit Verlängerungen findet sich hier.

2006 wurde es in Deutschland wieder auf den Markt gebracht, allerdings unter recht strengen Sicherheitsauflagen. Bei angeborenem long-QT Syndrom oder in Kombination mit anderen die QTc Zeit verlängernden Medikamenten soll es nicht gegeben werden. Es darf erst als Medikament zweiter Wahl gegeben werden, wenn sich zumindest ein Neuroleptikum vorher als ungeeignet erwiesen hat. Vor der Verabreichung, nach Dosisänderungen sowie alle drei Monate ist eine EKG Untersuchung mit Bestimmung der QTc Zeit im Vergleich zur QTc Zeit vor Medikation erforderlich. Ganz schön viele Auflagen.

Dennoch verschreibe ich Sertindol immer mal wieder. Es ist ein Präparat, das recht wirkstark ist und kaum je zu EPS führt. Es wird gut vertragen. Natürlich mache ich zuvor ein EKG, natürlich kontrolliere ich das EKG regelmäßig, natürlich gebe ich es nicht bei long QT-Syndrom und kombiniere es nicht mit anderen Medikamenten, die für eine Verlängerung der QTc Zeit bekannt sind.

Aber wir kennen doch alle die Patienten, die nur eine Substanz brauchen, auf jedes Medikament, dass ausgeprägt Dopamin-antagonistisch ist, mit EPS reagieren, und bei jedem Medikament, das wenig Dopamin-antagonistisch ist, eine unzureichende Wirksamkeit verzeichnen. Bevor hier Clozapin eingesetzt wird, das die bekannten metabolischen und anderen Nebenwirkungen hat, kann Sertindol einen Versuch wert sein.

Wie sind Deine Erfahrungen mit Sertindol? Hast Du Patienten, die davon profitieren? Kannst Du beschreiben, wem Du es mit Erfolg verschreibst? Berichte uns in den Kommentaren!