Das IQWiG bescheinigt Cariprazin einen Zusatznutzen

Ich habe hier bereits über das neu in Deutschland zugelassene Antipsychotikum Cariprazin berichtet.

Den bisher vorliegenden Studien nach wirkt es vergleichbar gut gegen die Positivsymptomatik wie Risperidon oder Aripiprazol, ist diesen Substanzen aber überlegen in der Wirksamkeit gegen Negativsymptome.

Am 16.7.18 hat das IQWiG nun seine Nutzenbewertung von Cariprazin veröffentlicht, und darin einen nicht quantifizierbaren, aber erkennbaren Zusatznutzen in der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie, die vorwiegend unter Negativsymptomen leiden, festgestellt (Bericht des IQWiG hier, Kommentar von Prof. Gründer hier). Dies ist die Grundlage für die Bewertung durch den GBA, die noch aussteht. Es ist aber zu hoffen, dass auch der GBA diesen in Studien ja nachgewiesenen Zusatznutzen anerkennt und entsprechend eine Vergütung vereinbart, die mit einem weiteren Vertrieb der Substanz in Deutschland vereinbar ist.

Es wäre ein gutes Zeichen für die Psychopharmakologie in Deutschland, dass innovative Substanzen, die ihren Vorteil in Studien nachweisen können, auch angemessen finanziert werden können.

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Therapeutisches Drug Monitoring


Photo by Tim Marshall on Unsplash

Sowohl als Arzt als auch als Patient hat man zunächst einmal im Kopf, dass es einen Zusammenhang zwischen der Dosis eines Medikamentes und dessen Wirkungen und Nebenwirkungen gibt, und das ist ja auch richtig. Man kennt das vom Alkohol: Wenn ich ein Glas Wein trinke, entspannt mich das, wenn ich fünf Gläser Wein trinke, wird die Zunge schwer und der Gang unsicher.
Was aber viel besser mit Wirkungen und Nebenwirkungen zusammenhängt als die Dosis, ist der Blutspiegel, auch das kennt man vom Alkohol. Der schwere Bayer braucht mehr Gläser Bier, um auf einen Blutspiegel von 0,8 Promille zu kommen, die leichte Hamburgerin braucht weniger. Wenn man die beiden nach drei Maß Bier untersucht, findet man sehr unterschiedliche Nebenwirkungen. Wenn man aber beide bei 0,8 Promille untersucht (dafür muss der schwere Bayer mehr Bier trinken als die Hamburgerin), sind die Nebenwirkungen vergleichbarer. Gut, es gibt auch noch den Gewöhnungseffekt, den lasse ich hier mal außen vor. Die Wirkungen und Nebenwirkungen des Alkohols lassen sich also besser mit dessen Blutspiegel ins Verhältnis setzen als mit der Menge der getrunkenen Gläser. Deswegen gibt es in der Straßenverkehrsordnung auch keine Begrenzung der getrunkenen Menge, sondern Grenzen des erreichten Blutspiegels.
Auch bei Medikamenten und Psychopharmaka ist es so, dass eine bestimmte Dosis bei unterschiedlichen Menschen zu sehr unterschiedlichen Blutspiegeln führen kann, und dieser Effekt ist weit ausgeprägter, als wir es vom Alkohol kennen. Es ist sehr wohl möglich, dass ein Patient bei der Standarddosis eines Medikamentes nur die Hälfte des üblichen Blutspiegels aufbaut, und die erwünschte Medikamentenwirkung ausbleibt, und ein anderer Patient bei der gleichen Dosis das Doppelte des normalen Wirkspiegels aufbaut, und dieser unter starken Nebenwirkungen leidet. Daher ist es auch in der Psychopharmakologie sinnvoll, in bestimmten Situationen den Blutspiegel zu messen.

In welchen Situationen sollte ich den Medikamentenspiegel bestimmen?

Es gibt vier klassische Situationen, in denen ich den Medikamentenspiegel messen sollte:
– Wenn ich wissen möchte, ob der Patient sein Medikament überhaupt einnimmt, also mit der Frage, ob der Medikamentenspiegel Null ist.
– Wenn die erwartete Wirkung ausbleibt, also mit der Frage, ob der Medikamentenspiegel zu niedrig ist.
– Wenn ungewöhnlich starke Nebenwirkungen auftreten, also mit der Frage, ob der Medikamentenspiegel zu hoch ist.
– Bei Medikamenten mit einem engen therapeutischen Fenster, wie zum Beispiel Lithium, also mit der Frage, ob ich die richtige Dosis verordne und einen sicheren Spiegel erreiche.

Zu welchem Zeitpunkt messe ich den Medikamentenspiegel?

In der Regel messe ich den Talspiegel im steady-state.
Der Talspiegel ist der niedrigste Spiegel der Schwankung über den Tag.
Den steady-state erreicht ein Medikament ungefähr nach fünf Halbwertszeiten.
Nehmen wir als Beispiel eine Medikation mit Citalopram 10 mg morgens um 08:00. Citalopram hat eine Halbwertszeit von knapp 2 Tagen. Wenn ich also am Montag, den 1. Januar mit dieser Dosis anfange, und der Patient im Folgenden jeden Tag morgens eine Tablette Citalopram 10 mg einnimmt, dann erreicht er nach etwa 10 Tagen den steady-state. Ein geeigneter Tag für die Messung wäre also Donnerstag der 10. Januar. Der Talspiegel wird am Morgen vor der geplanten Tabletteneinnahme erreicht, im Abstand von 23 Stunden und 55 Minuten zur letzten Tablette. Ich nehme also am Donnerstag, den 10. Januar um 07:55 vor der Tabletteneinnahme den Blutspiegel ab.
Es gibt Ausnahmen.
So ist es üblich, den Lithium-Spiegel morgens vor der Morgenmedikation zu bestimmen, auch wenn die Hauptdosis des Lithiums abends verabreicht wird; die Referenzbereiche sind auf diese häufige Praxis ausgerichtet. Auch gibt es Medikamente mit einer so kurzen Halbwertszeit, dass der Talspiegel sehr niedrig ist, wie Agomelatin oder ADHS-Therapeutika. Bei diesen Medikamenten misst man den Maximalspiegel eine Stunde nach der Einnahme; diese Bestimmungen werden in der Praxis aber selten durchgeführt.

Gibt es eine Daumenregel für die Korrektur eines zu niedrigen oder zu hohen Spiegels?

Also das ist jetzt sehr vereinfacht, aber bei vielen Psychopharmaka gibt es einen halbwegs linearen Zusammenhang zwischen Dosis und Blutspiegel. Das heißt, wenn der Blutspiegel nur halb so hoch ist, wie ich anstrebe, dann erwarte ich, dass ich die Dosis in etwa verdoppeln muss, um mein Ziel zu erreichen. Das mache ich natürlich dennoch in kleinen Schritten unter zwischenzeitlicher Spiegelkontrolle. Bei Lithium funktioniert diese Daumenregel oft ganz gut. Wenn ein Spiegel andererseits doppelt so hoch ist, wie ich es anstrebe, dann lege ich zwei Halbwertszeiten Pause ein und taste mich danach erst mal an die Hälfte der früheren Dosis heran, wieder unter zwischenzeitlichen Spiegelkontrollen.
Diese Daumenregel gilt wirklich nicht für alle Medikamente, und sie gilt auch nur, wenn ich nur ein Medikament in Monotherapie gebe. Sobald ich mehrere Medikamente kombiniere, die eine pharmakokinetische Wechselwirkung miteinander eingehen, gilt diese Daumenregel gerade eben nicht mehr. Wenn ich zum Beispiel ein Medikament gebe, das den Abbau eines anderen Medikamentes bremst, kann eine Dosissteigerung diesen Medikamentes um 10 % leicht zu einer Blutspiegelsteigerung von 50 % führen…

Wie lauten die Empfehlungen der Experten zum Therapeutischen Drug Monitoring

Es gibt seit langem eine Arbeitsgruppe, die Konsensus-Leitlinien für das Therapeutisches Drug-Monitoring in der Neuropsychopharmakologie herausgibt. Aktuell koordiniert der Deutsche Psychopharmakologe Prof. Hiemke diese Gruppe. Im Update 2017 wird sehr ausführlich der aktuelle Stand sowie das Best-Practise-Vorgehen zur Bestimmung und Interpretation der wichtigsten Neuropsychopharmaka dargestellt. Das englischsprachige paper von Hiemke et al. findet sich kostenlos als PDF hier1. In der Zeitschrift Psychopharmakologie gibt es eine sehr gute deutsche Übersetzung und Zusammenfassung, allerdings setzt der Zugang zum Volltext ein Abonnement der Zeitschrift voraus2.

Die Therapeutischen Referenzbereiche der wichtigsten Medikamente

Ich habe in diesem Kapitel die Therapeutischen Referenzbereiche nur der Medikamente zusammen gestellt, die ich in meinem Buch Psychopharmakotherapie griffbereit behandele, diese sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Antidepressiva

Medikament Therapeutischer Referenzbereich Halbwertszeit Anmerkung
Citalopram 50-110 ng/ml 38-48 h
Escitalopram 15-80 ng/ml 27-32 h
Sertralin 10-150 ng/ml 22-36 h
Venlafaxin+O-Desmethylvenlafaxin 100-400 ng/ml 14-18 h, 10-17 h (Retardformulierung)
Duloxetin 30-120 ng/ml 9-19 h
Milnacipran 100-150 ng/ml 20-40 h Eine 80%-ige Besetzung der 5HT und NA-Transporter wird erst bei Konzentrationen ab 200 ng/ml erzielt.
Mirtazapin 30-80 ng/ml 20-40 h
Agomelatin 7-300 ng/ml 1-2 h Wegen der kurzen HWZ wird hier der Maximalspiegel bestimmt
Amitriptylin+Nortriptylin 80-200 ng/ml 10-28 h, 18-44 h
Moclobemid 300-1000 ng/ml 2-7 h

Antipsychotika

Medikament Therapeutischer Referenzbereich Halbwertszeit Anmerkung
Haloperidol 1-10 ng/ml 12-36 h
Risperidon+9-Hydroxyrisperidon 20-60 ng/ml 2—4 h, 17-23 h Ab 40 ng/ml erhöhte Nebenwirkungsrate
Olanzapin 20-80 ng/ml 30-60 h
Aripiprazol 100-350 ng/ml 60-80 h
Amisulprid 100-320 ng/ml 12-20 h
Quetiapin, N-Desalkylquetiapin 100-500 ng/ml, 100-250 ng/ml 6-11 h, 10-13 h Nach abendlicher Retardgabe sind die morgendlichen Spiegel doppelt so hoch wie die abendlichen Talspiegel
Ziprasidon 50-200 ng/ml 4-8 h Ausreichende Blutspiegel nur bei Einnahme mit einer Mahlzeit.
Sertindol 50-100 ng/ml 55-90 h
Clozapin 350-600 ng/ml 12-16 h

Phasenprophylaktika

Medikament Therapeutischer Referenzbereich Halbwertszeit Anmerkung
Lithium Rezidivprophylaxe: 0,5-0,7 ng/ml, Therapie der akuten Manie: 0,7-1,2 ng/ml 14-30 h
Valproainsäure 50-100 µg/ml 11-17 h In der Behandlung der akuten Manie bis zu 120 µg/ml
Carbamazepin 4-10 µg/ml 10-20 h Der aktive Metabolit Carbamazepin-10,11-epoxid vermittelt ebenfalls Wirkungen und Nebenwirkungen
Lamotrigin 1-6 µg/ml 14-104 h Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Carbamazepin und Valproat

Anxiolytika

Medikament Therapeutischer Referenzbereich Halbwertszeit Anmerkung
Diazepam + Metabolite 100-2500 ng/ml 4-103 h
Lorazepam 30-100 ng/ml 12-16 h

Ersatzstoffe

Medikament Therapeutischer Referenzbereich Halbwertszeit Anmerkung
Methadon 400-600 ng/ml 24-48 h Für Nicht-opiatgewöhnte Patienten gelten deutlich niedrigere Spiegel.

Wie verwendest Du TDM?

Schreib Deine Erfahrungen in die Kommentare, ich bin gespannt!


  1. Hiemke, C., Bergemann, N., Clement, H. W., Conca, A., Deckert, J., Domschke, K., et al. (2018). Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry, 51(1-02), 9–62. http://doi.org/10.1055/s-0043-116492 
  2. Hefner, G., Laux, G., Baumann, P., Bergemann, N., 2018. (n.d.). Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug-Monitoring in der Neuropsychopharmakologie: Update 2017. Psychopharmakotherapie 2018;25:92–140. 

Vortrag „Die Krise der Psychopharmakologie von Prof. Gründer

Im Youtube-Channel von Prof. Gründer ist ein neues Video erschienen, in dem er einen deutschsprachigen Vortrag zum Thema „Die Krise der Psychopharmakologie“ hält. Er geht auf die Problematik ein, dass in den letzten 20 Jahren nur wenig neue Medikamente im Bereich der Psychiatrie auf den deutschen Markt gekommen sind, bespricht kritisch, ob und wenn ja welchen Einfluss das AMNOG darauf hat, und zeigt auf, wo einige der Probleme in diesem Bereich liegen. Ich fand diesen Vortrag mal wieder erfrischend klar und sehr sehenswert. Wer sich für die Erforschung und mögliche Marktrelevanz neuer Substanzen in der Psychopharmakotherapie interessiert, wird den Vortrag sicher spannend finden.

Memorable Psychopharmacology

Ich habe ein wirklich großartiges Buch entdeckt.

Memorable Psychopharmacology vom amerikanischen Autor Jonathan Heldt hat es sich zur Aufgabe gemacht, das Gebiet der Psychopharmakologie einfach und anschaulich zu erklären. Das ist ungemein viel wert, da fast alle anderen Bücher zur Psychopharmakologie oft sehr kompliziert geschrieben sind. Eine Ausnahme bildet noch der großartige “Prescribers Guide“ von Stephen Stahl, aber sonst gibt es nicht viele Bücher zu dem Thema, die man beim einfachen Durchlesen gut verstehen kann.

Darüber hinaus wird Memorable Psychopharmacology seinem Titel gerecht, indem es praktisch jeden einzelnen Aspekt, den man sich für eine Prüfung oder für die eigene klinische Praxis merken will, mit Eselsbrücken untermauert.

Beide Aspekte sind ungemein bereichernd. Der erste, die einfache Darstellung, liegt mir besonders am Herzen, und ich versuche in meinem eigenen Buch, Psychopharmakotherapie griffbereit, ja ebenfalls, das Gebiet einfach und anschaulich zu erklären.

Der zweite Aspekt, die Merkhilfen, sind ebenfalls sehr einprägsam. Was haltet ihr zum Beispiel von dieser hier:

Neuroleptic malignant syndrome presents as a FEVER:

  • Fever
  • Encephalopathy
  • Vital sign instability
  • Elevated WBC and CPK
  • Rigidity

OK, man muss sich natürlich englische Eselsbrücken merken, aber teilweise lassen sie sich ja auch ohne Probleme ins Deutsche übertragen. Die Merkhilfe für die Symptomatik des Malignen Neuroleptischen Syndroms wäre dann also:

Malignes Neuroleptisches Syndrom: FEVER

  • Fieber
  • Enzephalopathie
  • Vitalzeicheninstabilität
  • Erhöhte weiße Blutkörperchen und Thrombozyten
  • Rigidität.

Das kann man doch kaum wieder je vergessen. Der Text führt dann noch einmal ausführlich aus, dass Fieber, auch hohes Fieber, ein wirklich häufiges Symptom des Malignen neuroleptischen Syndroms ist, und das man dies gut als differentialdiagnostisches Kriterium zum Serotoninsyndrom heranziehen kann, für das es auch eine Merkhilfe gibt…

Oder diese Eselsbrücke:

  • Eine mögliche Nebenwirkung von Trazodon ist der Priapismus. Merkhilfe: Trazobone.

Ich bin gerade dabei, das Buch zu lesen und habe wirklich schon einiges dazu gelernt. Ich kann es wirklich von ganzem Herzen empfehlen. Ich werde sicher in einigen der nächsten posts etwas aus dem Buch aufgreifen. Wer Interesse an Psychopharmakotherapie hat und gute Didaktik zu schätzen weiß, der ist hier genau richtig.

Bei Amazon findet ihr das Buch hier. Wer einen kindle sein eigen nennt, kann es sogar über die kindle-Leihbibliothek kostenlos ausleihen. Also unbedingt zugreifen!

Und schreibt doch hier in die Kommentare gerne mal, welche Merkhilfen ihr im Bereich der Psychiatrie und Psychopharmakotherapie besonders eingängig findet. Ich bin gespannt!

Cariprazin (Reagila®)

Es hat in Deutschland in den letzten 15 Jahren keine Neuzulassung eines Neuroleptikums mehr gegeben, lediglich neue Applikationsformen bereits bekannter Substanzen sind auf den Markt gekommen. Mit Cariprazin ist nun endlich ein neues Medikament zugelassen, das auch tatsächliche ein etwas anderes Wirkprofil hat als bisherige Neuroleptika. Es ähnelt noch am ehesten dem Aripiprazol, das ein partieller Agonist am D2-Rezeptor ist. Aber Cariprazin hat diese partiell agonistische Wirkung noch mehr am D3- als am D2-Rezeptor. Da der D3-Rezeptor weniger stark mit EPMS assoziiert ist, ist es vorstellbar, dass Cariprazin nebenwirkungsärmer und zugleich anders oder besser wirksam ist als ähnliche Neuroleptika. Den Studien nach ergeben sich Hinweise darauf, dass es besser wirksam ist gegen die Negativsymptomatik der Schizophrenie.

Geschichte

Cariprazin wurde 2015 in den USA unter dem Handelsnamen Vraylar® eingeführt. Dort ist es für die Indikationen Schizophrenie und Bipolare Störung zugelassen. Seit Mitte April 2018 wird es in Deutschland von Recordati Pharma unter dem Handelsnamen Reagila®- vertrieben (Webseite des Herstellers zu Reagila®).

Am 16.7.18 hat das IQWiG seine Nutzenbewertung von Cariprazin veröffentlicht, und darin einen nicht quantifizierbaren, aber erkennbaren Zusatznutzen in der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie, die vorwiegend unter Negativsymptomen leiden, festgestellt (Bericht des IQWiG hier, Kommentar von Prof. Gründer hier). Dies ist die Grundlage für die Bewertung durch den GBA, die noch aussteht. Es ist aber zu hoffen, dass auch der GBA diesen in Studien ja nachgewiesenen Zusatznutzen anerkennt und entsprechend eine Vergütung vereinbart, die mit einem weiteren Vertrieb der Substanz in Deutschland vereinbar ist. Es wäre ein gutes Zeichen für die Psychopharmakologie in Deutschland, dass innovative Substanzen, die ihren Vorteil in Studien nachweisen können, auch angemessen finanziert werden können.

Pharmakologie

Resorption: Cariprazin wird nach oraler Aufnahme gut resorbiert. Es ist nicht erforderlich, es zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Metabolisierung: Cariprazin wird in der Leber überwiegend von CYP3A4 und in geringerem Maße von CYP2D6 metabolisiert. Cariprazin hat eine sehr lange Halbwertszeit, der steady state wird erst nach etwa drei Wochen erreicht. Daher machen sich Dosisänderungen sowohl in Bezug auf die gewünschte Wirkung als auch auf mögliche Nebenwirkungen erst nach einigen Wochen bemerkbar.

Wirkungsweise: In der Fachinformation heißt es hierzu:

Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist nicht vollständig bekannt. Der therapeutische Effekt von Cariprazin wird jedoch möglicherweise über eine Kombination aus einer partialagonistischen Aktivität an den Dopamin-D 3 -, Dopamin-D 2 – (Ki-Werte von 0,085 – 0,3 nM bzw. 0,49 – 0,71 nM) und Serotonin-5-HT 1A -Rezeptoren (Ki-Werte von 1,4 – 2,6 nM) und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5-HT 2B -, Serotonin-5-HT 2A – und Histamin-H 1 -Rezeptoren (Ki-Werte von 0,58 – 1,1 nM, 18,8 nM und 23,3 nM) vermittelt. Cariprazin weist eine niedrige Affinität zu den Serotonin-5-HT 2C Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf (Ki-Werte von 134 nM und 155 nM). Cariprazin besitzt keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren (IC 50 > 1.000 nM).

Cariprazin Rezeptorbindungsprofil.png Diese selbst erstellte Grafik vereinfacht stark. Sie stellt den Kehrwert der gemittelten Ki-Werte der einzelnen Rezeptorbindungen dar. So weit so gut. Aber Cariprazin ist ein partieller Agonist und ein partieller Antagonist sowohl am D2 als auch am D3-Rezeptor. Diesen Aspekt stellt die Grafik gar nicht dar. Dennoch vermittelt sie einen Eindruck, bei welchen Rezeptoren die Musik spielt und in welchem Verhältnis die Rezeptorwirkungen zueinander stehen. Die tatsächliche pharmakologische Wirkung von Cariprazin ist komplex, zumal sie sich je nach Dosis, Gehirngebiet und vielen anderen Faktoren unterscheidet. Das Profil, mehr Wirkung auf den D3-Rezeptor als auf den D2-Rezeptor zu entfalten, ist interessant, da Blockierungen am D2-Rezeptor stärker mit EPMS assoziiert sind als Blockierungen am D3-Rezeptor.

Was bedeutet eigentlich „Partialagonistisch“ und wie stark ist dieser Effekt bei Cariprazin ausgeprägt?

Ein Medikament, dass einen reinen Antagonismus hat, wie beispielsweise Haloperidol, blockiert den Rezeptor vollständig. Dopamin, dass in der Nähe ist, kann keine Wirkung mehr am Rezeptor entfalten und das Medikament selbst entfaltet auch keine Dopaminwirkung. Partialagonisten machen das anders. Sie blockieren zwar überwiegend am Rezeptor, so blockiert auch Cariprazin überwiegend am Dopamin-Rezeptor, aber sie haben zu einem kleineren Teil auch eine intrinsische Aktivität, eben eine aktivierende Wirkung. Diese aktivierende Wirkung kann sehr hilfreich sein, denn mit einer zu geringen Dopaminwirkung im Gehirn sind Motivation, Interesse und Motorik beeinträchtigt. Eine zu hohe intrinsische Aktivität kann aber auf der anderen Seite Nebenwirkungen wie Akathisie und Unruhe verursachen.

Welcher Partialagonist hat denn wie viel intrinsische Aktivität?

Im Moment gibt es drei relevante Partialagonisten, zu merken mit dem ABC der Partialagonisten:

  • Aripiprazol
  • Brexpiprazol und
  • Cariprazin

Über Aripiprazol ist bekannt, dass es etwa zu 20 % der maximalen Aktivität noch Aktivität am Dopaminrezeptor zuläßt, und die darüber hinausgehende Aktivität blockiert. Aripiprazol verursacht nicht ganz selten Akathisie, was dafür spricht, dass 20 % intrinsiche Aktivität recht viel ist.

mechanism_of_action_of_cariprazine.png

Grafik: Stephen Stahl. CNS Spectrums (2016), 21, 123–127. © Cambridge University Press 2016, doi:10.1017/S1092852916000043

Cariprazin hat eine etwas mildere Aktivität am Dopamin-Rezeptor, der Grafik von Stahl nach eher so in der Größenordnung von 15 %. So kann man selbst einordnen, in welchem Ausmaß man von Cariprazin Akathisie erwarten muss und wie gut es ein amotivationales Syndrom unter Antipsychotika umgehen kann.

Klinischer Einsatz

Cariprazin ist in Deutschland zugelassen zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen.

Den Studien nach wirkt es gegen Positivsymptomatik vergleichbar gut wie Risperidon oder Aripiprazol, hat aber eine gewisse Überlegenheit in der Behandlung der Negativsymptomatik. Dies wurde vor allem in dieser Studie gezeigt: Nemeth et al., Lancet 2017.

Da es deutlich teurer ist als die generisch verfügbaren anderen atypischen Antipsychotika spricht dies dafür, Cariprazin insbesondere bei Patienten zu verordnen, die unter den anderen Antipsychotika noch unter Negativsymptomatik leiden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Cariprazin beträgt 1,5 mg einmal täglich. Anschließend kann die Dosis, sofern erforderlich, langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur Maximaldosis von 6 mg/Tag gesteigert werden.

Der Therapeutische Bereich liegt bei 10–20 ng/ml, die Halbwertszeit bei 48-120 Stunden.

Preis

  • 21 Tabletten zu 1,5 mg kosten 273,83 €.
  • 21 Tabletten zu 3 mg kosten 300,38 €.
  • 21 Tabletten zu 4,5 mg kosten 326,93 €.
  • 21 Tabletten zu 6 mg kosten 353,48 €.
  • 98 Tabletten zu 4,5 mg kosten 952,64 €, entsprechend Tagestherapiekosten von 9,72 € pro Tag.
  • 98 Tabletten zu 6 mg kosten 1239,63 €, entsprechend Tagestherapiekosten von 12,65 € pro Tag.

Nebenwirkungen

Cariprazin kann Akathisie, EPMS sowie Hypertonie hervorrufen. Bislang ist unter Cariprazin keine wesentliche QTc-Zeit-Verlängerung aufgefallen.

Mein persönliches Fazit

Das Rezeptorbindungsprofil ist sehr interessant. Die Hauptwirkung dürfte in der Blockade am D3, weniger auch am D2-Rezeptor liegen. Die partialagonistischen Wirkkomponenten könnten geeignet sein, Nebenwirkungen zu reduzieren. Aufgrund des Rezeptorbindungsprofils ist davon auszugehen, dass Sedierung oder Gewichtszunahmen nicht so ausgeprägt sein werden, wenngleich der Hersteller in der Fachinfo dies explizit als mögliche Nebenwirkungen nennt. Bislang scheint es keine Hinweise auf eine relevante Verlängerung der QTc-Zeit zu geben, was erfreulich ist.

Der Studienlage nach ist Cariprazin in der Behandlung der Negativsymptomatik anderen Antipsychotika überlegen. Da gerade die Negativsymptomatik die Lebensqualität der Patienten deutlich einschränken kann, ist jeder Fortschritt hier sehr wertvoll.

Ich selbst habe Cariprazin in Einzelfällen bereits verordnet, jeweils bei im Vordergrund stehender Negativsymptomatik. Ich habe gute Erfahrungen mit der Verordnung gemacht, Nebenwirkungen sind nicht aufgetreten, auch keine Akathisie, und ich habe einen deutlichen Rückgang der Negativsymptomatik beobachtet. Ich werde es in Zukunft bei im Vordergrund stehender Negativsymptomatik weiter verordnen.

Es bleibt nun zu hoffen, dass der GBA einen ausreichenden Zusatznutzen gegenüber beispielsweise Amisulprid oder Aripiprazol feststellt, so dass auch weiterhin eine Kostenerstattung durch die Krankenkassen möglich ist, die den Hersteller zu einem Vertrieb motiviert. Aktuell kann das Medikament verordnet werden und muss auch erstattet werden.

Keine Interessenkonflikte

Das Foto der Packung habe ich auf meine Bitte hin von der Herstellerfirma erhalten. Im übrigen ist der post natürlich unabhängig und nicht von irgendwem beeinflusst. Habt Ihr schon Erfahrungen mit Cariprazin? Postet sie gerne in die Kommentare!

Quellen

PC066 Suizidalität ist online

In der 66. Ausgabe des PsychCast sprechen wir über Suizidalität und versuchen dabei, Behandlern wie Ärztinnen und Ärzten, Psychotherapeutinnen und Psychotherapeuten, Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in der Krankenpflege und vielen anderen mehr nützlich zu sein.

Im Rahmen eines Podcasts kann leider Betroffenen nicht geholfen werden – sehr wohl aber durch persönliche, individuelle Hilfe. Bist Du betroffen von Depression und Lebensüberdruss oder einer Krise? Unter der kostenfreien Rufnummer 0800 / 111 0 111 oder 0800 / 111 0 222 bekommst Du schnell und anonym professionelle Hilfe. Ebenso ist eine anonyme Chatberatung oder eine Mailberatung sowie auch eine Vor-Ort-Beratung möglich.

Die Folge findest Du hier: http://psychcast.de/pc066-suizidalitaet/

Ausgezeichneter Vortrag von Prof. Gründer zum Thema „Polypharmazie und Pharmakokinetik

  • Warum haben rauchende Schizophrene oft so einen niedrigen Clozapinspiegel? Was kann ich dagegen tun?
  • Mein älterer, mit Olanzapin behandelter Patient erhält vom Hausarzt ein Mittel gegen Harndrang und entwickelt nächtliche Verwirrtheitzustände. Woran liegt das?
  • Welche wichtigen Abbauwege der gängigen Psychopharmaka sollte ich kennen?

In diesem deutschsprachigen Vortrag, den Prof. Gründer an der Uni Basel gehalten hat, erklärt er 100-prozentig klinisch-praktisch orientiert die wichtigsten Grundlagen der Interaktionskunde und zeigt auf, in welchen Situationen diese wirklich Relevanz haben.

Du bist Weiterbildungsassistent in der Psychiatrie oder Psychiater? Überleg Dir, wann Du 38 Minuten Zeit hast, verabrede Dich mit Kollegen während der Dienstzeit und DANN GUCKT IHR!

Den Vortrag findest du auf dem Kanal von Prof. Gründer genau hier.

Delirprophylaxe auf Intensivstationen mit Haloperidol? Funktioniert leider nicht :-(

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Quelle: JAMA. 2018;319(7):680-690. doi:10.1001/jama.2018.0160

Wie das Deutsche Ärzteblatt hier berichtet, ist die prophylaktische Gabe von Haloperidol auf Intensivstationen nicht geeignet, die Entwicklung eines Delirs zu verhindern. Zwischen 30% und 80% aller Patienten auf Intensivstationen entwickeln ein Delir. Daher stellt sich die Frage, ob das in der Therapie des Delirs wirksame Haloperidol einen schützenden Effekt hat. Dies untersuchten niederländische Wissenschaftler in einer multizentrischen Studie, deren Ergebnisse im JAMA veröffentlicht worden sind. Das Ergebnis lautet leider, dass Haloperidol keinen prophylaktischen Effekt hat. Das Paper kann als PDF kostenlos hier geladen werden.

Was hat sich bislang bewährt in der Delirprophylaxe auf Intensivstationen?

  • Für gute Orientierung sorgen: Den Patienten immer wieder sagen, wo sie sind, was gerade geschieht, was gemacht wird.
  • Sicherstellung der Versorgung mit Brille und Hörgerät
  • Besuch durch Familienangehörige
  • Tag/Nachtrhythmus möglichst erhalten
  • Frühe Mobilisierung
  • Ausreichend Flüssigkeitszufuhr
  • Keine vermeidbare anticholinerge Medikation
  • Bei älteren Patienten: Möglichst keine Benzodiazepine
  • Keine unnötige Sedierung
  • Sparsame Medikation, insbesondere Vorsicht mit ß-Blockern, Digitoxin, Diuretika, Kortikoiden, NSAR, Metoclopramid, H2-Blockern, Cephalosporinen, Gerase-Hemmen und Aminoglykosiden (Quelle)

Magic Cleaning auf dem Anordnungsbogen

Bild: Suzuki Harunobu Public domain, via Wikimedia Commons

Neue Medikamente ansetzen erwartet man ja von einem Arzt. Meine Aufgabe ist es aber sehr häufig auch, die Medikamentenliste von Patient:innen zu vereinfachen und zu reduzieren. Manche kommen mit so vielen unterschiedlichen Medikamenten zur Aufnahme, dass man völlig den Überblick verliert. Und dann tue ich das, was ich auch sonst so für sinnvoll halte: Alles so weit zu vereinfachen, dass jedes einzelne Teil wieder Sinn macht. Hier habe ich mal einige der Überlegungen zusammen getragen, die in mir vorgehen, wenn ich eine komplizierte Medikation im Laufe einiger Tage oder Wochen reduziere. Bei all diesen Daumenregeln gilt: Wenn du eine Ausnahme vor dir sitzen hast, wirst du sie erkennen. Dann wendest Du die Regel natürlich nicht an.

Nun zu den meinen Daumenregeln:

  1. Wenn der Patient noch keine Medikation hätte, welche würde ich dann für sinnvoll erachten? Hier hilft es, sich die Diagnose klar zu machen, den bisherigen Krankheitsverlauf und die aktuelle Krankheitssymptomatik. Dann belasse ich das, was ich selbst auch gegeben hätte, und baue den ganzen Rest ab.
  2. Wenn der Patient mehr als acht Psychopharmaka hat, reduziere ich die Hälfte der Psychopharmaka. Klingt jetzt etwas radikal, klappt aber praktisch immer. Niemand sollte mehr als 4 verschiedene Sorten Psychopharmaka bekommen.
  3. Drei oder mehr Neuroleptika: Die meisten Patienten sollte man mit einem Neuroleptikum behandeln, einige brauchen zwei verschiedene Neuroleptika in Kombination. Kaum ein Patient braucht drei oder mehr Neuroleptika in Kombination. Wer drei oder mehr Neuroleptika hat, bei dem reduziere ich auf zwei.
  4. Welche Neuroleptika werden kombiniert? Wenn zwei Neuroleptika kombiniert werden, dann sollten sie grundlegend unterschiedliche Rezeptorbindungsprofile haben, sonst macht die Kombination keinen Sinn. Schaut euch diesen post an, dann wisst ihr, was man kombinieren kann und was nicht. Es macht zum Beispiel keinen Sinn, Haloperidol und Risperidon zu kombinieren, weil sie sich zu ähnlich sind. Auch macht es keinen Sinn, Olanzapin und Quetiapin zu kombinieren, ebenfalls, weil sie sich zu ähnlich sind.
  5. Depot-Neuroleptika: Wenn ein Patient schon ein Depot-Neuroleptikum bekommt, sollte er langfristig nicht auch noch ein Neuroleptikum oral erhalten. Übergangsweise schon, langfristig nicht. Das ist doch der Sinn eines Depot-Neuroleptikums, oder. Wenn der Patient ohnehin Tabletten einnimmt, dann kann ich doch das (meist teure) Depot-Neuroleptikum auch auf Tabletten umstellen, oder? Oder ich bleibe bei einer Depot-Mono-Medikation. Aber beides? Nein.
  6. Antidepressiva: Für die meisten Patienten sollte ein Antidepressivum ausreichen. Es gibt Fälle, in denen man zur Verbesserung des Schlafes zusätzlich zu einem SSRI oder SNRI morgens noch ein weiteres Antidepressivum abends gibt, etwa Mirtazapin oder Agomelatin. Aber es gibt fast keinen Grund, mehrere SSRI und SNRI zu kombinieren.
  7. Benzodiazepine: Ein Benzodiazepin reicht aus. Man braucht nicht verschiedene Sorten für Angstlinderung und Schlafförderung. Wenn man ein Benzo gibt, entfaltet es alle angestrebten Wirkungen. Im Übrigen soll man Benzos nur vorübergehend geben.
  8. Keine Sedierung als Dauermedikation: Ja, phasenweise brauchen bestimmte Patienten eine sedierende Medikation fest angesetzt, vor allem im Krankenhaus. Aber so bald wie möglich sollte man Sedativa nur noch bei Bedarf geben. Das gilt sowohl für Benzos als auch für niederpotente Neuroleptika. Wie bei jeder Regel gibt es auch hier Ausnahmen. Wenn dir eine begegnet, erkennst Du sie. Alle anderen: Sedativa auf Bedarfsgabe umstellen.
  9. Langfristige Opiatgabe: Opiate lindern akute Schmerzen ausgezeichnet. Gegen chronische Schmerzen sind sie aber in vielen, nicht in allen Fällen, weitgehend machtlos. Wenn Opiate länger als zwei Monate gegeben werden, lohnt es sich, einen Versuch zu machen, sie langsam zu reduzieren. Dann treten Entzugserscheinungen auf. Diese darf man nicht verwechseln mit Schmerzen, die den Bedarf an Opiaten anzeigen. Bei erstaunlich vielen Patienten kann man die Opiate ganz absetzen, ohne dass die Schmerzen irgendwie zunehmen. Aber die erheblichen Nebenwirkungen, ganz zu schweigen von der Abhängigkeit, ist man dann los.
  10. Nahrungsergänzungsmittel. Es gibt eine Patientengruppe, deren zweiseitige Medikamentenliste mit Magnesium, Zink und vier verschiedenen Multivitamintabletten anfängt. Das sind oft Menschen, die besonders stark daran glauben, dass gesundheitliches Wohlbefinden durch Tabletten entsteht. Das ist aber falsch. Gesundes Essen, Bewegung und eine besonnene Lebensführung sind viel wichtiger. Wer sich in Deutschland halbwegs vernünftig ernährt, braucht weder Nahrungsergänzungsmittel noch Vitamintabletten. Ich setze die alle ab und erkläre dem Patienten, dass er sie von mir aus selbst dazu nehmen kann, sie würden sich mit den von mir verordneten Medikamenten problemlos vertragen. Aber ich verordne sie nicht selbst. So erwecke ich nicht den falschen Eindruck, ich sähe hierfür eine Indikation.
  11. Bei jedem Medikament die Indikation kritisch prüfen. Da gibt es so einige Klassiker:
    • „Wogegen nehmen Sie das Quetiapin?“ „Schlafstörungen“. Absetzen. Quetiapin ist kein Schlafmittel, das ist pharmakologisch mit Kanonen auf Spatzen geschossen.
    • „Sie bekommen hier Pantoprazol. Wann hatten Sie denn zuletzt Magenschmerzen?“ „Vor zwei Jahren, als mir das in der Reha angesetzt worden ist. Ich hatte noch nie ein Magengeschwür.“ Absetzen.
    • „Als drölftes Medikament steht hier noch Lamotrigin, wogegen darf das denn helfen?“ „Weiß ich nicht“. Mit dem ambulant behandelnden Psychiater telefonieren, wenn der auch keine Idee hat, was das soll: Absetzen.
  12. Medikamente in sehr niedriger Dosierung: Kann man auch zumeist absetzen. Vor allem, wenn sie als eines von vielen Medikamenten gegeben werden. Im Ernst: Wenn jemand schon ein Antidepressivum, ein Neuroleptikum und ein Phasenprophylaktikum, jeweils in therapeutischen Dosierungen, bekommt, was soll dann die Verordnung von Promethazin 15-0-15-0 mg bringen? Absetzen.

Das wäre mal mein Vorschlag zu einer medikamentösen Fastenzeit. Sollte man aber nicht nur Aschermittwoch, sondern das ganze Jahr über machen.

Ordnet ihr im Krankenhaus die Medikation in mg oder Tabletten an?

Es gibt im Krankenhaus ja zwei Möglichkeiten: Entweder man schreibt eine Medikation so auf:

Olanzapin 10mg-0-10 mg

oder man schreibt sie so auf:

Olanzapin Tabletten 10 mg: 1-0-1

Ambulant ist es völlig klar: Da sollte man die Medikation in Tabletten aufschreiben, denn Patienten sollen nicht von mg in Tabletten umrechnen.

Aber im psychiatrischen Krankenhaus ist es anders.

Folgendes spricht dafür, im Krankenhaus die Medikation in mg anzuordnen:

  • Die Ärzt:in (auch eine sehr schöne Form des genderns, die hier im blog vorgeschlagen wurde…) denkt in mg, nicht in Tabletten. Es ist ja völlig egal, in welchen Dosierungen die Tabletten gerade kommen, man kann die erforderliche Dosis schon zusammenstellen. Es macht wenig Sinn, sich an den Tablettendosierungen zu orientieren. Erst kurz vor der Entlassung ist es sinnvoll, eine Dosierung zu erreichen, die mit möglichst wenig Tabletten gegeben werden kann. (Ich selbst mache mir einen Spaß daraus, zu versuchen, möglichst oft Patienten mit nur einer Tablette pro Tag zu entlassen. Ihr glaubt gar nicht, wie selten ich das schaffe…)
  • Manche Anordnungen werden sehr kompliziert. Wenn ich beispielsweise 45 mg Mirtazapin anordnen möchte, dann sehen die beiden Optionen so aus:
    • Mirtazapin 0-0-45 mg

      oder

    • Mirtazapin Neuraxpharm 30 mg 0-0-1 Tbl.
      Mirtazapin Neuraxpharm 15 mg 0-0-1 Tbl.
  • Ich weiß oft nicht, von welchem Hersteller die Krankenhausapotheke für diesen speziellen Wirkstoff ihr Medikament bezieht. Oft haben verschiedene Hersteller eines Wirkstoffes zwar die gleichen Dosierungen im Angebot, aber nicht immer.
  • Ich kann mir einfach nicht merken, welches Medikament in welchen Dosierungen angeboten wird. Also muss ich es immer wieder nachschauen.
  • Die Umrechnung von mg in Tropfen ist wirklich eine hohe Kunst. Ich kann das in der Visite eigentlich nicht. Beim Stellen der Medikamente, wenn man das Medikament vor sich hat, ist das hingegen einfach und fehlerarm machbar, weil auf dem Fläschchen immer steht, wieviel mg wie vielen Tropfen entsprechen.

Folgendes spricht dafür, im Krankenhaus die Medikation in Tabletten anzuordnen:

  • Nach der Entlassung wird die Medikation ohnehin in Tabletten angeordnet, dann kann man so früh wie möglich damit anfangen.
  • Kombinationspräparate, die mehr als einen Wirkstoff haben, kann man mit einer einzigen Zeile anordnen, und muss nicht für jeden Teilwirkstoff eine eigene Zeile nehmen.
  • Für die Krankenschwestern und Krankenpfleger ist es einfacher, die Medikamente zu stellen, vorausgesetzt, die Anordnungen sind richtig.

In unserem Krankenhaus haben wir bislang immer in mg angeordnet. Nun stellt sich die Frage, ob wir auf Anordnungen in Tabletten umstellen sollen. Eine elektronische Medikamentenanordnung, die uns dabei unterstützen würde, haben wir noch nicht. Mich würde interessieren, wie ihr es im Krankenhaus handhabt und welche Einstellung ihr dazu habt. #followerpower. Schreibt euer Vorgehen in die Kommentare!