Wie ich neben einem richtigen Dealer abschneiden würde oder „Warum sind Psychopharmaka keine Drogen?“

Es geht immer wieder der Gedanke durch die Kommentare auf dieser Seite, dass Antidepressiva letztlich Drogen wären, da sie – ebenso wie Kokain – eine Wirkung auf den Serotonin- und teilweise auch auf den Dopaminstoffwechsel haben.
Tasächlich sind Antidepressiva keine Drogen und wirken auch nicht wie Drogen. Der Unterschied ist pharmakologisch eindeutig, und ich möchte ihn hier und jetzt gerne mal erklären.

Was macht eine Droge aus?

Die klassischen Drogen wie Heroin, Kokain, Amphetamine oder Nikotin aktivieren alle das mesolimbische Belohnungssystem, entweder über eine dopaminerge Wirkung oder über die ebenfalls am Belohnungssystem aktive Opiatwirkung. Je schneller und stärker diese Aktivierung ist, desto größer ist der subjektiv erlebte „kick“ und desto stärker ist das Abhängigkeitspotential.
Heroin, Kokain und Nikotin wirken jeweils wenige Sekunden nach ihrer jeweiligen typischen Applikationsform mit einer extrem starken Aktivierung des Belohnungssystems.

Das Wirkprinzip von Kokain

Kokain ist ein Wiederaufnahmehemmer von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin. Seine Hauptwirkung ist allerdings mit weitem Abstand die Wiederaufnahmehemmung von Dopamin. Und diese setzt nicht irgendwo im Gehirn an, sondern insbesondere im Belohnungssystem. Und zwar nicht zeitverzögert und milde, sondern sofort nach der Aufnahme und in extrem hohem Ausmaß. Direkt nach Aufnahme des Kokains steigt die Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt an den Synapsen des mesolimbischen dopaminergen Belohnungssystems auf das tausendfache oder mehr relativ zum Normalzustand an. Zum Vergleich: Ein Orgasmus läßt die Dopaminkonzentration im Belohnungssystem etwa auf das zehnfache ansteigen. Dieser sofortige und extreme Anstieg der Dopaminkonzentration im Belohnungssystem ist das, was süchtig macht.
Darüber hinaus wirkt es auch auf Noradrenalin und Serotonin im Sinne eines Wiederaufnahmehemmers, dieser Bestandteil des Wirkprinzips steht aber eher im Hintergrund und hat weit weniger mit der Suchtpotenz des Kokains zu tun.

Das Wirkprinzip der Amphetamine

Amphetamine werden über einen aktiven Transporter in die präsynaptische Zelle aufgenommen. Dort bewirken sie eine Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin etwa im Verhältnis 3,5 Einheiten Noradrenalin zu einer Einheit Dopamin. Anders als beim Kokain oder den Antidepressiva geschieht diese Freisetzung auch ohne einen Signalimpuls der präsyaptischen Zelle.
Das Ergebnis ist bei den Amphetaminen ebenso wie beim Kokain eine sofort extrem hoch erhöhte Noradrenalin- und Dopaminkonzentration im synaptische Spalt an den Synapsen des mesolimbischen dopaminergen Belohnungssystems. Das macht wach und süchtig.

Etwas anders ist die Lage bei Methylphenidat

Das ADHS-Therapeutikum Methylphenidat gehört ebenso wie Amphetamine zu den Phenethylaminen. Pharmakologisch ist es ebenso wie die Amphetamine ein Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Allerdings hat es eine andere Kinetik als die Amphetamine. Nach Einnahme einer Tablette Methylphenidat kommt es zu keinem plötzlichen Anstieg der Dopaminkonzentration, sondern nur sehr verzögert und langsam; die Patienten beschreiben daher auch kein „High“-Gefühl nach der Einnahme. Dies gilt natürlich nochmehr für das üblicherweise in der Therapie bevorzugte eingesetzte retardierte Methylphenidat, das eine noch langsamere Kinetik hat.

Opiate

Die als Heroinersatzstoffe oder als Opiatschmerzmittel eingesetzten Opiate Methadon, Polamidon, Morphium, Fentanyl und andere aktivieren das Opiat-gebundene Belohnungssystem und können bei länger Einnahme natürlich auch abhängig machen. Allerdings fluten alle hier genannten Substanzen nicht schnell an und lösen daher – anders als zum Beispiel Heroin – keinen Kick aus. Sie helfen aber gegen Schmerzen, reduzieren oder verhindern Entzugssymptome im Opiatentzug und führen insgesamt zu einer ruhigeren Stimmung.

Die Wirkung der Benzodiazepine

Benzodiazepine wirken nicht am Belohnungssystem. Aber sie reduzieren stark die Angst und wirken beruhigend. Das ist bei den Benzodiazepinen der Grund, warum schnell eine körperliche und noch stärker psychische Abhängigkeit entstehen kann.

Das Wirkprinzip der Antidepressiva

Antidepressiva erhöhen die Konzentration von Serotonin und bei manchen Antidepressiva auch Noradrenalin im synaptischen Spalt. Für diese beiden Substanzen interessiert sich das Belohnungssystem nicht die Bohne.
Es gibt einzelne Antidepressiva wie Venlafaxin und Seroxat, die in sehr hohen Dosierungen als unerwünschte Wirkung auch eine sehr geringe Dopaminwiederaufnahmehemmung bewirken. Diese tritt aber sehr verzögert auf und ist in ihrem Ausmaß so gering, dass sie klinisch nicht zu irgendeiner spezifischen Wirkung führt. Auch diese beiden Antidepressiva machen keine sofortige Stimmungsaufhellung. Auch bei ihnen dauert es zwei bis sechs Wochen, bis eine stimmungsnormalisierende Wirkung auftritt. Daher machen sie auch nicht süchtig.

Fazit

Wenn ich als Psychiater mit allen mir zur Verfügung stehenden Substanzen neben einem Dealer am Hauptbahnhof einer beliebigen Großstadt stehen würde, interessierte sich niemand für mich. Der Grund ist ganz einfach: Die Stoffe, die ein Drogendealer vertickt, lösen einen „kick“ aus, machen „high“. Keine Substanz, die in der Psychopharmakotherapie verwendet wird, macht high. Solange ein Dealer neben mir stände, könnte ich mit meinem gesamten Tablettensortiment keinen Blumentopf gewinnen.
Würde der hypothetische Dealer verschwinden, hätte ich zwei Substanzgruppen im Angebot, die zumindest geeignet sind, Entzugssymptome zu lindern, nämlich die Opiate wie Methadon oder Morphin und die Benzodiazepine. Zwar geben diese keinen kick, aber die Linderung von Entzugssymptomen wäre dem einen oder anderen schon ein paar Euro wert. Allerdings könnte ich diese Substanzen bei geeigneter Indikation, passenden Rahmenbedingungen und einem umschriebenen Zeitraum auch als Krankenkassenleistung als ganz normale Therapie auf Rezept verabreichen.
Methylephenidat nimmt insofern eine Sonderrolle ein, als dass es das mesolimbische dopaminerge System aktiviert und aus pharmakologischer Sicht damit eines von zwei Kriterien für einen potenziellen Suchtstoff erfüllt; aufgrund seiner sehr langsamen Anflutung verursacht es aber keinen „kick“; am Hauptbahnhof spielt es daher praktisch keine Rolle.

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PC023 Antidepressiva ist online!

In der jüngsten Folge des PsychCasts widmen wir uns einem wiederholt von Euch geäußertem Wunsch: Wir besprechen die Frage: „Welches Antidepressivum gebe ich wem und warum?

Warum wir in diesem Zusammenhang auch über die Auswahl des richtigen Rotweines zum Grillen sprechen, erfahrt ihr ganz am Anfang der Episode.

Außerdem berichten wir kurz über ein Interview des Hoaxilla-Podcasts mit dem Hochstapler Gerd Postel, das ihr hier finden könnt.

Die aktuelle Episode des PsychCasts PC023 Antidepressiva findet ihr hier: http://psychcast.de/pc023-antidepressiva/

Antidepressiva Vergleichsdosierungen: Stimm mit ab!

Das schöne an so einem blog ist ja, dass man auch wissenschaftlich wenig fundierte Erfahrungswerte aufschreiben kann. Die veröffentlicht man, und dann kann man die Community fragen, welche Erfahrungen jeder einzelne Leser zu dieser speziellen Frage gesammelt hat.

Ich überlege schon seit einiger Zeit, ob es möglich ist, Vergleichsdosierungen der Antidepressiva zu bestimmen. Bei manchen Medikamenten ist das aus pharmakologischer Sicht einfach, so entsprechen 10 mg Escitalopram sowohl pharmakologisch als auch der Wirkung nach 20 mg Citalopram. Aber welche Dosis Duloxetin entspricht welcher Dosis Vortioxetin?

Ich habe zwei Varanten aufgeschrieben und möchte Euch bitten, mir zu sagen, welche für euch eher schlüssig ist.

Los geht´s:

Variante 1

Variante 1 hat für einige Medikamente einen Bruch zwischen der mittleren und der hohen Dosis, für andere Medikamente nicht. Die Dosissteigerungen sind nicht immer linear. Der schwierige Schritt ist der Unterschied zwischen einer hohen Dosis und einer sehr hohen Dosis. Bei einigen Medikamenten meine ich, dass die Verdoppelung der der mittleren Dosis eine hohe Dosis ergibt, so beim Citalopram, Escitalopram und Vortioxetin. Bei anderen Medikamenten meine ich, dass eine um 50 % höhere Dosis als die mittlere Dosis zu einer hohen Dosis führt, so bei Venlafaxin, Duloxetin, Mirtazapin und Amitriptylin. Eine Verdoppelung der mittleren Dosis erscheint mir hier schon sehr hoch und oft nebenwirkungsreich. Natürlich sind die Kategorien “Hoch” und “Sehr hoch” nicht so gut kalibriert…

Medikament Niedrige Dosis Mittel Hoch Sehr hohe Dosis
Citalopram 10 mg 20 mg 40 mg
Escitalopram 5 mg 10 mg 20 mg
Venlafaxin 75 mg 150 mg 225 mg 300mg
Duloxetin 30 mg 60 mg 90 mg 120 mg
Vortioxetin 5 mg 10 mg 20 mg
Mirtazapin 15 mg 30 mg 45 mg 60 mg
Amitriptylin 50 mg 100 mg 150 mg 200 mg

Mathematisch überzeugender ist natürlich Variante 2:

Varante 2

Hier werden alle Dosierungen linear über die vier Dosisstufen erhöht. Wirkt diese Tabelle für Dich passender?

Medikament Niedrige Dosis Mittel Hoch Sehr hohe Dosis
Citalopram 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg
Escitalopram 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg
Venlafaxin 75 mg 150 mg 225 mg 300mg
Duloxetin 30 mg 60 mg 90 mg 120 mg
Vortioxetin 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg
Mirtazapin 15 mg 30 mg 45 mg 60 mg
Amitriptylin 50 mg 100 mg 150 mg 200 mg

Stimm hier ab:

(Wenn Du dies in einem RSS-Reader oder per email liest, geh auf die Webseite http://www.psychiatrietogo.de und stimm da ab! Nach der Stimmabgabe siehst Du die Antworten der anderen Leser)

Suizidalität und Antidepressiva oder Wie man das Kind mit dem Bade ausschütten kann…

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Prof. Gründer hat in seinem wie immer extrem lesenswerten mind-and-brain-blog in diesem post einen Artikel verlinkt, den er im Nervenarzt geschrieben hat und den man dort direkt als PDF im Volltext kostenlos laden kann. Der Artikel beschreibt in sehr differenzierter und nachvollziehbarer Weise, wie die Diskussion über eine Zunahme suizidaler Gedanken sich in den letzten 15 Jahren entwickelt hat und was aktuell der evidenzbasierte Stand der Dinge ist.

Klinisch gilt es als typisch, dass Patienten in den ersten Wochen einer antidepressiven Medikation unter einer Zunahme von Unruhe und Getriebenheit leiden können. Diese Getriebenheit trifft auf eine Zeit, in der die depressiven Symptome wie reduzierte Lebensfreude, Hoffnungslosigkeit und Verzweiflung noch voll ausgeprägt sein können. In dieser Zeit ist daher ganz besonders genau zu prüfen, ob suizidale Gedanken zunehmen und eine konkrete Gefährdung entsteht.

Die diesbezüglichen Studien haben eine besonders hohe Gefahr für Jugendliche gefunden; über die Jahre hinweg gab es unterschiedliche Warnungen für unterschiedliche Altersgruppen.

Viele Kritiker der Psychopharmakotherapie haben diese Diskussion dann zum Ausgangspunkt genommen, die SSRI für die Behandlung von Depressionen ganz zu verteufeln. Das ist zwar irgendwie verständlich, damit schüttet man aber das Kind mit dem Bade aus.

Meine persönliche Einschätzung:

Ich persönlich habe keinen Zweifel daran, dass durch die Behandlung schwerer Depressionen mit einem SSRI die der Krankheit innewohnende Gefahr eines vollendeten Suizids wesentlich reduziert werden kann. Diese Reduktion ist meiner Einschätzung nach wesentlich größer als die Gefahr, die durch die Verstärkung suizidaler Gedanken durch die Medikation ausgehen könnte. Eine engmaschige Einschätzung der Suizidalität ist daher mit und ohne Psychopharmakotherapie äußerst wichtig.

Wer sich nicht auf die persönlichen Einschätzungen Einzelner verlassen möchte, findet im von Prof. Gründer verlinkten Artikel eine sehr genaue Darstellung der aktuellen Evidenz, deren Lektüre ich jedem an diesem Thema Interessierten sehr ans Herz legen möchte.

Antidepressiva bei reaktiven Depressionen: Abschied von einem Mythos

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„Evstafiev-bosnia-sarajevo-shattered-mirror“ von Photo: Mikhail Evstafiev. Lizenziert unter Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 über Wikimedia Commons – http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Evstafiev-bosnia-sarajevo-shattered-mirror.jpg#mediaviewer/File:Evstafiev-bosnia-sarajevo-shattered-mirror.jpg

Antidepressiva haben in den ´60er und ´70er Jahren die Psychiatrie revolutioniert. Erstmalig waren schwere depressive Episoden erfolgreich medizinisch behandelbar. Depressionen gesellten sich zu den normalen körperlichen Erkrankungen, die der Arzt diagnostizieren und mit einem Medikament behandeln und vertreiben konnte.

Damals wurde der Begriff der Depression recht eng ausgelegt. Man unterschied noch nach endogenen Depressionen auf der einen Seite und reaktiven Depressionen auf der anderen Seite. Die Psychopharmakotherapie richtete sich vornehmlich an Patienten mit endogenen Depressionen, also Patienten, die entweder unter einer rezidivierenden unipolaren Depression oder unter einer bipolaren Störung litten. Für diese Patienten ist die Pharmakotherapie immer noch ein Segen und die neueren, nebenwirkungsärmeren Medikamente sind eine große Hilfe für die Betroffenen.

Mit dem Umstieg von der ICD-9 auf die ICD-10 fiel dann allerdings jede ursächliche Unterscheidung der Depressionen weg. In der ICD-10 wird – und das ist im Prinzip auch gut so – nur noch symptomatisch geprüft, ob eine ausreichende Anzahl an Symptomen vorhanden ist, die typischerweise eine Depression kennzeichnen. Ist das der Fall, wird die Diagnose vergeben. In Abhängigkeit von der Anzahl der vorhandenen Symptome wird nach leichter, mittelschwerer und schwerer Depression eingeteilt. Eine Unterteilung nach der mutmaßlich im Vordergrund stehenden Ursache wird nicht mehr durchgeführt. Das hat den Vorteil, dass die Diagnose viel reliabler ist. Andernfalls würde ein und derselbe Patient vielleicht von seinem Psychiater die Diagnose Rezidivierende endogene Depression, von seinem Psychologen die Diagnose Schwere reaktive Depression, von seinem Trauma-Spezialtherapeuten die Diagnose Posttraumatische Depression und von seinem Endokrinologen die Diagnose Späte postpartale Depression erhalten. Das verhindert die ICD-10; einfach, weil sie keine Einteilung nach der mutmaßlichen Ursache zulässt.

In der Folge kam es zu einer Ausweitung des Begriffes der Depression. Früher als reaktive Depression klassifizierte Depressionen werden manchmal noch als Burn-out, Erschöpfungsdepression oder anderen Begriffen, die nicht der ICD-10 entstammen, gekennzeichnet. Aber insgesamt werden letztlich deutlich mehr Menschen mit der Diagnose einer Depression belegt. Das ist zunächst einmal auch nicht falsch.

Nachdem die Diagnose einer Depression gestellt wurde, muss man sich aber nun überlegen, welche Therapie denn nun vermutlich am besten helfen wird. Zur Wahl stehen:

  • Ausschließlich Psychotherapie
  • Ausschließlich Pharmakotherapie
  • Psychotherapie und Pharmakotherapie zusammen

Die Studien sprechen eigentlich regelmäßig für eine Kombination aus beiden Therapien, also Psychotherapie und Pharmakotherapie zusammen. Eine Ausnahme von dieser Regel sind die reinen bipolaren Erkrankungen. Hier sagt die Studienlage, dass eine ausschließliche Pharmakotherapie kaum schlechter als eine Kombination aus Pharmakotherapie und Psychotherapie ist.

In der Praxis gibt es nun aber aus welchen Gründen auch immer nicht selten Depressionen, die der Ursache nach am ehesten reaktive Depressionen sind, und die ausschließlich pharmakotherapeutisch behandelt werden. Das ist oft auch wirksam und schon mal ein Anfang.

Aber es ist auch oft zu kurz gegriffen. Wenn Konflikte am Arbeitsplatz, Probleme in den wichtigsten Beziehungen oder tiefgreifende Unzufriedenheiten mit sich selbst oder dem eigenen Leben die wesentliche Ursache der depressiven Stimmung sind, ist es erforderlich, an diesen Schrauben zu drehen, damit sich langfristig etwas bessert. Dafür muss man nicht unbedingt Psychotherapie machen, man kann diese Bereiche auch ohne Psychotherapie angehen. Was aber in der Regel langfristig nichts bringt, ist, antidepressive Medikamente einzunehmen und auf eine durchgreifende Besserung zu hoffen, ohne selbst etwas an den belastenden Beziehungen zu ändern.

Die Kirsch-Studie hat es schon vor langer Zeit beschrieben: Antidepressive Medikamente sind bei schweren Depressionen wirksam. Bei leichten und mittelschweren Depressionen ist die Wirksamkeit begrenzt.

Ich vermeine in letzter Zeit eine differenziertere Diskussion um Antidepressiva wahrzunehmen. Bei schweren Depressionen sind sie sehr hilfreich. Bei leichten und mittelschweren Depressionen, die ihre Ursache in belastenden Lebensumständen haben, sollte man aber keine falschen und übersteigerten Hoffnungen in sie setzen. Sie können hier allenfalls temporär die Beschwerden lindern, vielleicht etwas beruhigen oder den Schlaf fördern. Aber sie lösen keine Probleme, vermitteln keinen Sinn im Leben und beheben keine Konflikte. Schade. Wäre so einfach. Klappt nur leider nicht.

Hilft ein DNA Test, das richtige Antidepressivum zu finden?

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Antidepressive Medikamente an die eigene DNA angepasst

Die Suche nach dem richtigen Antidepressivum kann manchmal etwas dauern. Zu Beginn einer depressiven Episode beginnt man mit einem Antidepressivum und beobachtet den Erfolg über mehrere Wochen. Manchmal treten ausgeprägte Nebenwirkungen auf, dann muss man die Dosis reduzieren oder das Präparat wechseln. Nach einigen Wochen erwartet man einen Therapieerfolg. Tritt dieser nicht ein, wechselt man ebenfalls das Antidepressivum. Manchmal dauert es mehrere Wochen, bis man das richtige Medikament in der richtigen Dosis gefunden hat.
Da liest sich die Versprechung von Stada sehr interessant:

Neuer DNA-Test STADA Diagnostik Antidepressiva erleichtert Therapiefindung bei der medikamentösen Behandlung der Depression

Was steckt dahinter? Die Cytochrome p450:

Antidepressiva werden in der Regel von p450-Cytochromen verstoffwechselt. Das sind Enzyme, die die Medikamente abbauen und so die Elimination vorbereiten. Es gibt eine ganze Reihe von Untertypen der Cytochrom p450 Enzyme, zum Beispiel CYP1A1, CYP2A6, CYP2D6 und viele weitere. Viele Menschen produzieren alle wichtigen Untertypen der CYP-Gruppe in normaler Menge und mit normaler Stoffwechselaktivität. Es gibt aber auch einen relevanten Anteil von Menschen, die von bestimmten Varianten der Cytochrome entweder zu viel oder zu wenig produzieren. Und dann gibt es auch Varianten der jeweiligen Untertypen, die weniger oder stärker stoffwechselaktiv sind.

Was bedeuten Varianten der CYP p450 Gruppe praktisch?

Slow metabolizer

Nehmen wir an, in meinem Genom sind die Varianten CYP2C19 und CYP3A4 nur ganz schwach angelegt. Sagen wir, ich produziere CYP2C19 gar nicht und von CYP3A4 nur eine ganz schwach stoffwechselaktive Variante. Das heißt dann, ich bin ein slow metabolizer.
Nehmen wir nun an, ich entwickele eine depressive Episode und mein Arzt verschreibt mir Citalopram, und zwar in einer Dosis von 40 mg.
Citalopram wird von den Enzymen CYP2C19, CYP3A4 und CYP2D6 abgebaut. Da ich zwei dieser drei Enzyme nur in einer nicht oder kaum wirksamen Form hätte, würde bei mir der Citalopram-Blutspiegel sehr schnell sehr hoch ansteigen. Ich hätte dann mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeprägte Nebenwirkungen vom Citalopram. Wenn andere nur etwas unter Übelkeit durch Citalopram zu leiden hätten, hätte ich darunter wahrscheinlich stark zu leiden. Auch die Gefahr von EKG-Veränderungen wäre dann für mich deutlich erhöht.
Ohne DNA-Test kann ich das erst merken, wenn die Nebenwirkungen auftreten. Ich könnte dann eine Bestimmung des Blutspiegels von Citalopram durchführen, und so einen Hinweis erhalten. Ein DNA-Test hätte schon vor Beginn der Behandlung gezeigt, dass Citalopram für mich sicher ungeeignet ist.

Fast metabolizer

Ich könnte auch Genvarianten haben, die dazu führen, dass ich besonders schnell arbeitende Varianten der Enzyme CYP2C19, CYP3A4 und CYP2D6 habe. Das heißt dann fast metabolizer, rapid metabolizer oder ultra-rapid metabolizer.
Wenn ich nun Citalopram verschrieben bekäme, würde mein Körper das Citalopram so schnell abbauen, dass keine Wirkung mehr entstehen könnte.
Ohne DNA-Test würde ich erst einmal einen sehr langen Therapieversuch mit Citalopram machen, das ich gut vertragen würde (mein Citalopram Blutspiegel wäre ja ganz niedrig), aber so nach 4–6 Wochen würde ich das Präparat vielleicht wechseln, weil es nicht gewirkt hätte.
Mit DNA-Test würde ich, wenn ich wüsste, dass ich ein fast-metabolizer für Citalopram bin, entweder eine höhere Dosis nehmen oder gleich ein anderes Präparat einnehmen, das ich normal verstoffwechsele.

Kosten

Der Apotheken-Listenpreis des DNA Tests beträgt 395 €, im Internet finden sich aber Angebote am 216 €.

Fazit

Man liest viel von der personalisierten Medizin der Zukunft. Ich denke, dass es in wenigen Jahren gängige Praxis sein wird, Patienten, die mit einer schweren Depression oder schweren Psychose im Krankenhaus aufgenommen werden, auf ihre Metabolisierungseigenschaften hin zu untersuchen. Das ist schließlich eine Untersuchung, die man nur einmal im Leben machen muss. Und sie kann helfen, Nebenwirkungen oder lange Therapiephasen mit unzureichender Wirkung eines Präparates zu vermeiden. Im Moment ist das noch nicht üblich.
Im stationären Rahmen ist es gegenwärtig üblicher, bei starken Nebenwirkungen oder zu schwacher Wirkung den Blutspiegel des Medikamentes zu bestimmen. Eine Untersuchung des Metabolisierungstyps ist während einer stationären Behandlung möglich, wird aber selten durchgeführt.
Patienten in ambulanter Behandlung können sich das Testkit allerdings selbst in der Apotheke kaufen und ihren Arzt bitten, die Untersuchung für sie durchzuführen. Der Arzt erhält dann die Ergebnisse zugeschickt.

Weitere Quellen

Hier das Werbevideo von Stada:

Absetz-Phänomene unter Antidepressiva

Voila_Capture2Man liest immer mal wieder von Absetz-Phänomenen unter Antidepressiva. Damit ist gemeint, dass Patienten, die über eine längere Zeit ein Antidepressivum erhalten haben, nach dem Absetzen unerwünschte Symptome wahrnehmen. Insbesondere wird über Unruhe, Schlafstörungen und eine schlechtere Stimmung geklagt.

Pharmakopsychiatrisch kann es für so ein Absetz-Phänomen nur eine Erklärung geben: Rezeptoren, die durch längere Stimulation in ihrem Gleichgewicht verändert worden sind, reagieren, wenn diese Stimulation abrupt endet. Typischerweise trifft das bei histaminergen Substanzen zu, manchmal auch bei Alpha-adrenergen Substanzen.

Absetz-Phänomene unter älteren Antidepressiva

Unter den älteren Antidepressiva wie Amitriptylin gibt es genau diese Absetz-Phänome unzweifelhaft. Amitriptylin zum Beispiel hat eine deutliche histaminerge Wirkkomponente. Diese histaminerge Wirkkomponente beruhigt und macht müde, und diese Wirkung tritt nach jeder Einnahme des Medikamentes sofort ein.

Wenn der Körper sich nun durch längere regelmäßige Einnahme von Amitriptylin an diese histaminerge Stimulation gewöhnt hat, ist es nur allzu verständlich, dass das plötzliche Absetzen dieser Substanz zum genauen Gegenteil führt, also zu Unruhe, Getriebenheit und Schlafstörungen.

Ich selbst habe diese Absetz-Phänomene nach plötzlichem Absetzen von Amitriptylin schon bei vielen Patienten beobachtet.

Dieses Phänomen klingt innerhalb weniger Tage nach Absetzen des Medikamentes wieder ab, was aus pharmakopsychiatrischer Sicht auch naheliegt, da sich Histamin-Rezeptoren schnell (und Alpha-adrenerge Rezeptoren noch schneller) wieder in ihr altes Gleichgewicht einfinden.

Um Schlafstörungen und Unruhe beim geplanten Absetzen von einer höheren Dosis Amitriptylin zu vermeiden, sollte man daher die Dosis schrittweise über zwei bis vier Wochen reduzieren und das Medikament dann schließlich ganz absetzen.

Absetz-Phänomene unter SSRI

Anders sieht es bei der Behandlung mit reinen SSRI wie Citalopram oder Escitalopram aus. Diese haben praktisch keine histaminerge oder Alpha-adrenerge Wirkung. Der oben beschriebene Mechanismus kann hier also nicht auftreten.

Es ist sehr fraglich, strittig und meiner Kenntnis nach nicht gut untersucht, ob das Absetzen eines reinen SSRI überhaupt zu Absetz-Phänomenen führen kann. Die Erklärung müsste dann ja sein, dass der Abfall der Serotonin-Konzentration im synaptischen Spalt zu bestimmten Symptomen führt.

Meine Beobachtung ist, dass in den ersten Tagen einer Behandlung mit einem reinen SSRI wie Citalopram überhaupt keine Wirkung festzustellen ist. Das spräche dafür, dass nach einem plötzlichen Absetzen auch überhaupt kein Absetz-Phänomen zu erwarten ist.

Ich selbst habe bei den von mir behandelten Patienten noch nicht erlebt, dass es nach dem abrupten Absetzen eines reinen SSRI wie Citaloprams zu erkennbaren Absetz-Phänomenen gekommen wäre.

Eure Erfahrungen mit Absetz-Phänomenen unter Antidepressiva?

Aber man sieht ja auch nur, was man kennt, und ich selbst kenne die Frage nach Absetz-Phänomenen unter SSRI erst aus wiederholten Anfragen und Kommentaren in diesem Blog.

Daher möchte ich euch fragen: Habt ihr an euch selbst oder an von Euch behandelten Patienten, die Citalopram oder Escitalopram oder ein anderes reines SSRI erhalten haben, das plötzlich abgesetzt wurde, Absetz-Phänomene beobachtet? Wenn ja, welche? Kennt jemand eine vernünftige Studie dazu?

Kirsch-Studie: Wirksamkeit der Antidepressiva

Kirsch Studie

Zu den Klassikern der psychiatrischen Forschung gehört neben der CATIE-Studie, über die ich hier berichtet habe, auch die Kirsch-Studie. Sie berichtet über eine vom englischen Psychologen I. Kirsch 2008 publizierte Meta-Analyse, die die Wirksamkeit antidepressiver Medikamente in Abhängigkeit vom Schweregrad der Depression untersucht. Eingegangen in diese Meta-Analyse sind alle Zulassungsstudien von vier ausgewählten Antidepressiva. Das Ergebnis ist, dass sich die Wirksamkeit der Antidepressiva bei leichten und mittelschweren Depressionen    nicht signifikant vom Placebo-Niveau unterscheidet. Lediglich bei schwergradigen Depressionen ist die Medikation Placebo überlegen.

Die Arbeit im Original

Das Original der Studie könnt ihr hier herunterladen, und ich empfehle, das zu tun und die Studie einmal aufmerksam zu lesen.

Methode

Die Meta-Analyse von Kirsch bezieht dabei für die Antidepressiva Fluoxetin, Venlafaxin, Nefazodon und Paroxetin alle eingereichten Zulassungsstudien ein, also die veröffentlichten wie die unveröffentlichten.

Eines der größten Probleme im Prozess des wissenschaftlichen Erkenntnisgewinnes ist der publication bias. Dieser ergibt sich aus der Fehlerquelle, dass Studien, die eine Wirksamkeit eines Medikamentes zeigen, mit einer sehr viel höheren Wahrscheinlichkeit publiziert werden, als Studien, die keine Wirksamkeit zeigen. Untersucht man dann nur die publizierten Studien, kommt man selbst bei einem Präparat, dass viele Nachweise der Unwirksamkeit hat, von denen keine publiziert ist, und einen Hinweis auf Wirksamkeit, das publiziert ist, zum Ergebnis, es ist wirksam. Denn es gibt ja nur eine publizierte Studie, und die zeigt Wirksamkeit.

Ergebnisse

Ergebnisse Kirsch Studie

Ergebnisse Kirsch Studie

Auf der Grafik oben ist nach rechts die Schwere der Depression zu Beginn der Studie aufgetragen. Auf der nach oben zeigenden Achse ist die Verbesserungsrate der einzelnen Studien aufgetragen, wobei ein Wert von 1 keiner Verbesserung entspricht, Werte über 1 einer Verbesserung und Werte unter 1 einer Verschlechterung am Ende der Studie, jeweils gemessen am HAMD.  Als rote Dreiecke um die rote Durchschnittslinie sind die Daten der Antidepressivagruppen aufgezeichnet, als weiße Punkte um deren gestrichelte Durchschnittslinie sind die Placebogruppen aufgezeichnet. Jedes Dreieck und jeder Kreis steht für eine Studie. Je größer Dreieck oder Kreis sind, desto größer war die zugrunde liegende Studie und desto mehr ging sie in das Endergebnis ein.

Die Ergebnisse der Meta-Analyse von Kirsch sind ernüchternd. Die Grafik zeigt, dass die Wirkung der Antidepressiva erst im Bereich der sehr schweren Depressionen (ganz rechts, ab einem HAMD von > 28) signifikant besser ist als die von Placebo. Und dies geht weniger auf eine zunehmende Wirkung der Medikation bei zunehmender Schwere der Depression zurück als vielmehr auf eine abnehmende Placebowirkung bei schwereren Depressionen.

Kontroverse

Die Studie von Kirsch führte zu einer lebhaften Kontroverse. Viele Stimmen kamen auf, die ausführten, dass man aufgrund methodischer Einschränkungen die Ergebnisse der Studie nicht auf die tatsächliche Wirksamkeit von Antidepressiva bei leichten und mittelschweren Depressionen übertragen könne. Dabei muss man schon sagen, dass einige dieser Stimmen auch regelmäßig von Pharmafirmen Vortragshonorare erhalten… Auch die klinische Erfahrung spreche gegen die Aussage der Studie. Auch handelt es sich bei den untersuchten Substanzen mit Ausnahme des Venlafaxins um alte und eher nicht so prominente Substanzen. Möglicherweise sind die neueren Antidepressiva ja wirkstärker.

Einige wenige sagten auch: „An der Kirsch-Studie kann am Schluss vielleicht auch was dran sein…“

Meine Meinung

Placebos wirken bei Schmerzen, Ängsten, Depressionen, Schlafstörungen und bei sehr vielen anderen ordentlichen Krankheiten gar nicht mal so schlecht. Ich verschreibe keine Placebos, aber in allen Studien zeigt sich, dass sie eine recht deutliche Wirkung haben. Und das ist natürlich völlig in Ordnung und gar nicht verwerflich. Gibt man ein Antidepressivum, hat es zunächst mal auch den Effekt, den ein Placebo hätte, plus den Effekt seiner eigentlichen substanzspezifischen Wirksamkeit.

Der Unterschied zwischen Antidepressiva und Placebo ist bei leichten und mittelschweren Depressionen möglicherweise nicht so groß, wie wir uns das immer wünschen. Bei schweren Depressionen wirken die Antidepressiva tatsächlich besser als Placebo. Das liegt wahrscheinlich auch daran, dass bei schweren Depressionen Placebos nicht sehr viel bewirken.

Es ist sehr wichtig, sich klar zu machen, dass Antidepressiva gerade bei leichten und mittelschweren Depressionen keine Wundermittel sind. Denn oft liegt eine wirksame Bekämpfung dieser Depressionen darin, den beschwerlichen Weg zu gehen, bestimmte Konflikte zu lösen, Lebensumstände zu ändern oder sein Verhalten umzukrempeln. Und genau das tut man weniger gerne, wenn man sich sagt: „Ich habe da diese Depression, da sind die Neurotransmitter durcheinander, da nehme ich jetzt diese Pille, und dann warte ich mal schön ab.“ Wenn man so denkt, schadet die Pille einem, da man erforderliche Veränderungen nicht angeht.

Eure Meinung

Wie schätzt ihr die Wirkung antidepressiver Medikamente bei der Depression ein? Was haltet ihr von der Kirsch-Studie? Kann man deren Aussage auf die reale Welt da draußen übertragen? Ich bin auf jeden Kommentar gespannt!

Citalopram – TOP 1 der deutschen Psychopharmaka

Citalopram

Citalopram war 2009 das häufigste in Deutschland verordnete Psychopharmakon. Es wurden 241 Millionen definierte Tagesdosen (DDD) zu je 20 mg verordnet, insgesamt also 4 820 000 000 mg.

Citalopram liegt auf Platz eins der Verordnungshäufigkeit, weil es das Medikament der ersten Wahl bei Depressionen ist. Es ist gut verträglich und wirkstark. Darüber hinaus wird es – in höherer Dosierung – auch bei Angst- und Zwangskrankheiten erfolgreich eingesetzt.

Geschichte

Die dänische Pharmafirma Lundbeck war ursprünglich auf der Suche nach einem Antiepileptikum, als sie Citalopram fand. Eine antiepileptische Wirkung hat Citalopram nicht, aber eine starke antidepressive Wirkung. Lundbeck patentierte 1989 Citalopram und konnte es 14 Jahre lang als einziger Anbieter herstellen und verkaufen. Seit Ablauf des Patentes 2003 gibt es zahlreiche Generika, zu einem weit niedrigeren Preis. Lundbeck hat dann zu einem beliebten Manöver gegriffen, den viele Pharmafirmen in ähnlichen Situationen wählen: Citalopram ist ein Gemisch aus zwei Molekülen, die Enantiomere von einander sind.

Enantiomere verhalten sich wie die linke Hand zur rechten. Sie sind zueinander spiegelbildlich, aber nicht deckungsgleich: versuchen Sie einmal, die linke Hand auf die rechte zu legen…

Genau so verhält es sich mit den beiden Molekülen, die im Citalopram enthalten sind. Citalopram ist eine Mischung zu gleichen Teilen aus S-(+)-citalopram und R-(–)-citalopram. Das wirksame Enantiomer ist das S-(+)-citalopram, getauft auf den handlicheren Namen Escitalopram. Nur dieses entfaltet die gewünschten Wirkungen.

2002, kurz bevor das Patent von Citalopram 2003 auslief, patentierte Lundbeck Escitalopram, das bis 2011 – in der Pädiatrie bis 2012 – Patentschutz genoss und daher zu einem deutlich höheren Preis ausschließlich von Lundbeck vertrieben werden könnte. Es wurde beworben als nebenwirkungsärmer als Citalopram, und über den Vertrieb von Escitalopram konnte Lundbeck über lange Zeit den Umsatzeinbruch des nun nicht mehr patentgeschützten Citaloprams ausgleichen.

Pharmakologie

Citalopram ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI).

Es hat eine verhältnismäßig lange Halbwertszeit von etwa 36 Stunden (1,5 Tage). Die Substanz wird in der Leber verstoffwechselt. Da sie nicht sedierend wirkt, kann die tägliche Dosis auch morgens eingenommen werden.

Klinischer Einsatz

Citalopram wird bei depressiven Episoden als Mittel der ersten Wahl eingesetzt. Das gilt sowohl für unipolare Depressionen als auch depressive Episoden im Rahmen einer bipolaren Erkrankung. Man beginnt in der Regel mit 20 mg pro Tag, morgens. 20 mg pro Tag reichen für die Therapie mittelschwerer Depressionen, wie sie bei ambulanten Behandlungen häufig sind, meist aus.  Zeigt sich nach drei Wochen noch keine ausreichende Besserung, kann die Dosis auf 30 mg, später auf 40 mg pro Tag erhöht werden. Im psychiatrischen Krankenhaus wird zur Therapie schwerer Depressionen oft frühzeitiger eine Dosis von 30-40 mg pro Tag gewählt.

Nebenwirkungen

Bis 2011 hat man bei unzureichender Wirkung oft die Dosis auf mehr als 40 mg pro Tag gesteigert. Inzwischen gibt es aber Hinweise darauf, dass Citalopram dosisabhängig das QTc Intervall verlängern kann, was gefährliche Herzrhythmusstörungen verursachen kann. Daher gilt für junge Patienten eine Höchstdosis von 40 mg, für Patienten ab 60 Jahren, Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Patienten, die Citalopram langsam metabolisieren gilt eine Höchstdosis von 20 mg pro Tag.

Wie bei allen Medikamenten, deren Anwendung das QTc Intervall verlängern kann, sollte bei Gabe von Citalopram der Elektrolytstatus regelmäßig kontrolliert und ggf. normalisiert werden. Die Gabe von weiteren, die QTc Zeit verlängernden Substanzen stellt eine relative Kontraindikation dar und die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei „Herzstolpern“, Luftnot oder Ähnlichem einen Arzt aufzusuchen.

Alle SSRI können Übelkeit verursachen, und dies häufiger, als man meint. Man sollte damit rechnen, dass etwa 20-30% der Patienten hierunter leiden. In diesem Fall sollte zunächst einige Tage abgewartet werden. Geht diese Nebenwirkung nicht von selbst weg, sollte zunächst die Dosis reduziert werden. Persistiert die Übelkeit, ist der Wechsel auf ein anderes Präparat der nächste Schritt.

Eine weitere nicht seltene Nebenwirkung aller SSRI ist ein verzögerter Orgasmus. Auch diese kann nach einigen Tagen bis wenigen Wochen von selbst verschwinden, bei einigen Patienten bleibt diese Nebenwirkung allerdings bestehen.

Leichte unerwünschte Wirkungen wie Mundtrockenheit, Magen-Darm-Beschwerden, Nervosität, Kopfschmerzen, Zittern, Herzklopfen, vermehrtes Schwitzen, Akkommodationsstörungen der Augen oder Kraftlosigkeit treten sehr häufig sofort ein, legen sich aber meist nach wenigen Tagen.

Interaktionen

darf nicht gemeinsam mit MAO Hemmern verordnet werden, da sonst ein Serotonin-Syndrom auftreten kann. Es ist bei einem Wechsel von einem Mao-Hemmer auf Citalopram und auch bei einem Wechsel von Citalopram auf einen MAO Hemmer eine 14 tägige wash-out Phase einzuhalten.

Siehe auch: „Welches Antidepressivum gebe ich wem?

Man sieht nur, was man kennt. Heute: Das Serotoninsyndrom

Früher hörte man häufiger vom Serotoninsyndrom. In der Zeit, in der irreversible MAO-Hemmer wie zum Beispiel Jatrosom N (Tranylcypromin) häufiger in der Therapie der Depression eingesetzt wurden, klärten die Psychiater auf, dass diese Medikamente nur mit einer bedachten Ernährungsweise eingenommen werden dürfen. Tranylcypromin hemmt den Abbau endogener Amine, was die antidepressive Wirkung erklärt. Es hemmt aber auch den Abbau von Aminen, die mit der Nahrung zugeführt werden, wie etwa Tyramin, dass in höherer Konzentration in Käse, Rotwein, Bananen, Geflügelleber oder Schokolade vorkommt. Eine zu hohe Tyramin Konzentration macht sympathomimetische Nebenwirkungen wie Blutdrucksteigerung und Tachykardie. Das muss man auch heute noch wissen, denn es gibt immer wieder Patienten, die Jatrosom N verordnet bekommen. Und hier kann es natürlich im Rahmen von unangemessener Diät zu einem monoaminergen Syndrom kommen.
Die Kombination von Jatrosom mit einem anderen serotonergen Medikament ist kontraindiziert, wäre aber natürlich ein klassischer Auslöser eines Serotonin Syndroms. Weitere Stoffe, deren gleichzeitige Einnahme ein Serotonin-Syndrom auslösen kann, sind:

  • MAO-Hemmer
  • SSRI wie Citalopram
  • SNRI wie Duloxetin und Venlafaxin
  • Trizyklische Antidepressiva
  • Lithium
  • Opiat-Schmerzmittel
  • Triptane (zur Behandlung der Migräne)
  • Kokain, Amphetamine, Ecstasy

Für das Serotonin Syndrom gelten die Diagnosekriterien nach Sternbach:
A) Neuverordnung oder Dosissteigerung eines serotoninergen Medikaments
B) Vorliegen von mindestens drei der folgenden Symptome:

  • Bewusstseinsstörung
  • Agitation (Aufgeregtheit ohne erkennbaren Grund)
  • Myoklonien (Muskelverkrampfungen)
  • Hyperreflexie (gesteigerte Reflexe)
  • Schwitzen
  • Frösteln
  • Tremor (Zittern)
  • Diarrhoe (Durchfall)
  • Koordinationsstörung
  • Fieber

C) Ausschluss anderer Ursachen: Infektionen, metabolische Störungen, Abusus oder Entzug von Substanzen
D) Keine kürzlich begonnene Therapie oder Dosissteigerung eines Neuroleptikums.

Differenzialdiagnose

Das klinische Bild des Serotonin-Syndroms ähnelt dem des Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS), das ebenfalls durch die neueren Antidepressiva ausgelöst werden kann.

„Faustregel“ zur Unterscheidung: Beim Serotonin-Syndrom ist der Betroffene hyperaktiv und agitiert, beim MNS gehemmt bis bewegungsunfähig.

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p>In der Wikipedia finden sich noch einige weitere Informationen zum Serotoninsyndrom: Wikipedia:Serotoninsyndrom.